Подробно о рубомицина гидрохлориде - рубомицина гидрохлорид
| Оглавление |
|---|
| Рубомицина гидрохлорид |
| Подробно о Рубомицина гидрохлориде |
Рубомицина гидрохлорид — Rubomycini hydrochloridum.
Синонимы: Дауномицин, Даунорубицин, Рубидомицин, Cerubidin, Cerobidine, Daunoblastin, Daunoblastina, Daunoblastine, Daunomycin, Daunorubicin, Daunorubicinum, Daunorubicin hydrochlorid, NSC-82151, Ondena, Rubidomycin, Rubidomycine, Rubomycin hydrochlorid, Rubomycinum.
Рубомицин — антибиотик, продуцируемый микроорганизмом Streptomyces coeruleorubidus. По индикаторным свойствам он относится к антрациклинам и является пигментным антибиотиком. Представляет собой гидрохлорид гликозида, состоящего из агликона, хромофорной группой которого является нерастворимый в воде антрациклинон. Рубомицин идентичен французскому антибиотику рубидомицину и итальянскому дауномицину. Он обладает высокой биологической активностью. У больных применяют гидрохлорид рубомицина. Это кристаллический порошок или пористая масса красного цвета. Препарат гигроскопичен, растворим в воде и спирте.
Фармакологические свойства и терапевтическое действие. В эксперименте на различных моделях перевивных опухолей и лейкозов рубомицин оказывал выраженный противоопухолевый и противолейкозный эффект, который был подтвержден в клинике. Препарат обладает высокой антимитотической активностью и оказывает мутагенное действие.
По токсико-фармакологическим характеристикам антибиотик мало отличается от других антрациклинов. Прежде всего, он проявляет низкую избирательность действия. Токсичность препарата в значительной мере зависит от путей введения в организм — наиболее высокая токсичность установлена при внутрибрюшинном методе введения.
Рубомицин обладает выраженными кумулятивными свойствами. Основным проявлением токсичности препарата в начальный период является подавление кроветворения, а в более поздние сроки — нарушения деятельности сердца.
При многократном введении рубомицина в терапевтических дозах у животных в периферической крови обычно возникают лейкопения, обусловленная в основном снижением числа гранулоцитов, тромбоцитопения и ретикулоцитопения. На фоне гранулоцитопении обычно развивается относительный лимфоцитоз. Иногда несколько уменьшается содержание эритроцитов. С увеличением дозы эти изменения более отчетливы и являются отражением выраженного миелотоксического действия препарата. В токсических дозах антибиотик может вызывать гипоплазию костного мозга, обусловленную нарушением пролиферативной деятельности и угнетением Прежде всего его наиболее интенсивно делящейся популяции клеток — эритроидного ростка гемопоэза. В клетках крови при этом обнаруживаются деструктивные изменения, а в клетках костного мозга — хромосомные аберрации, что свидетельствует о мутагенном действии рубомицина.
Печень мало чувствительна к рубомицину. Даже после введения высоких доз препарата функции печени существенно не изменяются, содержание билирубина и трансаминаз в сыворотке крови остается в физиологических пределах. Лишь перед гибелью животных увеличивается содержание мочевины. В высокотоксичных дозах (LD50 и LD100) под влиянием рубомицина в клетках печени наблюдаются уменьшение содержания гликогена, жировая дистрофия, очаги некроза, снижение активности окислительно-восстановительных ферментов. Эти токсические реакции обратимы. Хотя рубомицин не обладает выраженной гепатотоксичностью, в то же время при проведении химиотерапии следует учитывать состояние печени, так как биотрансформация антибиотика осуществляется главным образом в микросомах печеночных клеток, а выделение его происходит преимущественно с желчью.
Препарат не обладает нефротоксическим действием. В терапевтических дозах он не оказывает токсического влияния на мочеотделение, но приводит к волнообразному изменению натрийуреза. Лишь токсические дозы (LD50) препарата вызывают гемодинамические расстройства, а также дистрофические и дегенеративные изменения в клетках почек, повышают диурез.
Под влиянием антибиотика у животных могут возникать обратимые нарушения со стороны пищеварительной системы. Как однократное введение рубомицина в LD5o и МПД, так и курсовое в терапевтических дозах приводит к развитию деструктивных и дистрофических изменений в эпителиальных, железистых и нервных структурах языка и особенно желудка, тонкой и толстой кишок, сопровождающихся нарушением слизе-ферментообразующей и всасывательной функции органов. Это, по-видимому, является основой диспепсического синдрома, развивающегося у больных в процессе лечения рубомицином.
Отличительной чертой рубомицина является его токсическое действие на сердце. Уже в переносимых дозах препарат вызывает стойкие деструктивно-дистрофические изменения в миокарде животных, регистрируемые на ЭКГ. Высказывается мнение, что кардиотоксический эффект связан с изменением внутриклеточной регуляции метаболизма миокардиоцитов и нарушением процессов, энергообразования и энергообеспечения. Степень возникающих кардиологических изменений имеет четкий дозозависимый характер. В эксперименте показано, что антибиотик снижает максимальную скорость нарастания восходящей фазы потенциала действия, что приводит к замедлению проведения возбуждения в миокарде желудочков и нарушению их сократительной активности. Характерны также лабилизация связи гликозидных групп и ее разрыв при ферментном восстановлении, а также ингибирование ритмонезависимого входа ионов кальция в клетку по механизму кальциевого обмена.
Существенного влияния на уровень артериального давления и дыхания, а также на гладкие мышцы и вегетативную нервную систему антибиотик не оказывает.
Иногда под влиянием препарата может изменяться обмен микроэлементов. Показано, что после применения препарата в полулетальной дозе снижается содержание никеля, цинка, меди, молибдена, марганца. При этом угнетается активность таких ферментов, как каталаза, карбоангидраза, церулоплазмин, щелочная фосфатаза и др. Изменения эти нестойкие и обратимы. После применения высоких токсических доз рубомицина отмечается усиление стероидсинтезирующей функции надпочечников, повышение свободных форм и снижение связанных с белком форм гормонов. Считается, что в основе изменений, которые наблюдаются в печени, лежит активация мозгового слоя надпочечников.
Рубомицин оказался весьма активным иммунодепрессантом, хотя лимфотропность у него выражена незначительно. Накапливаясь в лимфоидных органах, антибиотик в высоких дозах вызывает не только редукцию клеточного состава, но и ряд деструктивных изменений в кариоцитах. При этом подавляется главным образом функциональная активность В-лимфоцитов, снижается или полностью блокируется супрессорная активность Т-клеток, тогда как хелперная активность Т-лимфоцитов существенно не изменяется. В результате неравномерной элиминации иммунокомпетентных лимфоцитов в ранние сроки после введения препарата в селезенке, вилочковой железе и лимфоузлах происходит относительное обогащение Т-клетками. Структурная дезорганизация в этих органах функционально выражается в иммунном ответе, что проявляется торможением синтеза антител и антителообразующих клеток (АОК), угнетением трансплантационного иммунитета. Считают, что рубомицин действует преимущественно на покоящиеся предшественники АОК. Причем он задерживает как первичный, так и вторичный иммунный ответ. Выявлена определенная видоспецифичность иммунодепрессивного действия препарата. Он сильно подавляет иммуногенез у мышей и крыс, но не угнетает антителообразование у кроликов и морских свинок.
Высокие дозы антибиотика оказывают цитотокснческое действие на моноцитарно-макрофагальную систему. Содержание циркулирующих мононуклеаров, в основном зрелых моноцитарных клеток крови, уменьшается, интенсивность фагоцитоза снижается. Эта сдвиги в иммунной системе в значительной степени зависят от дозы препарата и после прекращения его введения быстро восстанавливаются.
Механизм действия. Первичный эффект действия рубомицина связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. На различных биологических объектах этот антибиотик то избирательно тормозит, вплоть до полной остановки, синтез ДНК, тогда как синтез РНК продолжается с нормальной скоростью, то в равной мере быстро и значительно задерживает включение меченых предшественников как в ДНК, так и в РНК. Причем синтез белка (фактически не нарушается либо изменяется незначительно. Эти эффекты объясняют тем, что препарат, вступая во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образует комплексы с ДНК, а также с рибосомной РНК. Интересно, что комплексы образуются как с нативной, так и денатурированной ДНК. Препарат способен образовывать одно- и двутяжевые разрывы ДНК и сшивки ДНК — белок.
Предполагают, что подавление синтеза ДНК и РНК в опухолевых клетках при действии рубомицина связано с нарушением в процессе репликации и транскрипции матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, обусловленным образованием комплексов с ДНК. При этом вязкость растворов и температура плавления ДНК значительно увеличиваются. Препарат связывается с пуриновыми нуклеотидами, нуклеозидами и основаниями, но почти не взаимодействует с пиримидинами. Изменения физико-химических свойств ДНК при связывании рубомицина свидетельствуют о том, что комплексы образуются в результате интеркаляции хромофора между соседними парами оснований ДНК. В стабилизации образующегося комплекса важную роль играет аминогруппа сахарного остатка. В чувствительных опухолевых клетках антибиотик накапливается довольно быстро, тогда как устойчивость к нему ряда опухолей связывают со значительным снижением его внутриклеточной концентрации.
В механизме антибластической активности препарата придают значение эндокринным факторам, в частности, активации мозгового слоя надпочечников, регулирующих активность ферментов энергетического метаболизма. Важную роль играет взаимодействие его с мембранами, а также образование свободных радикалов семихинонного типа.
Фармакокинетика и метаболизм. Основным продуктом биологической трансформации рубомицина в организме животных и человека является дигидрорубомицин (дауномицинол). Антибиотик почти полностью превращается в дауномицинол. В качестве катализатора этих метаболических превращений выступает цитоплазматическая альдокеторедуктаза. 13- дигидрорубомицин является довольно активным метаболитом, образующимся за короткое время, причем сродство к ДНК при этом не изменяется. Окислительно-восстановительные процессы биотрансформации рубомицина сопровождаются промежуточным образованием свободных радикалов. Методом ЭПР обнаружено образование в крови нитрозильных комплексов гемового железа.
После введения в МПД антибиотик циркулирует в крови животных в течение 30 мин. Постепенно концентрация рубомицина в крови снижается и через 1 ч он не обнаруживается. Препарат интенсивно поглощается тканями различных органов животных — в печени, миокарде и почках он определяется в течение 2—3 ч, а в селезенке и легких — до 5 ч и более. Наиболее высокие концентрации рубомицина в органах наблюдаются через 30 мин, причем больше его концентрируется в селезенке, легких, печени, меньше — в миокарде и почках.
В органеллах клетки препарат распределяется неравномерно — основная часть концентрируется в ядре. Показано, что после внутрибрюшинного введения крысам Н-рубомицина до S0—65% общей радиоактивности печени приходится на долю клеточных ядер, 25% — на долю митохондрий и лишь 0,5%—на долю микросом.
После применения рубомицина в дозах, близких к терапевтическим, он циркулирует в крови несколько минут, с повышением дозы он определяется в крови в течение 30 мин. Выделяется антибиотик преимущественно с желчью — за сутки обычно выводится до 10% от введенной дозы, тогда как с мочой в течение 1—2 ч выделяется лишь ОД—0,5%. Столь незначительное выведение из организма активного препарата объясняется, по-видимому, тем, что значительная часть его фиксируется в тканях.
У онкологических больных снижение концентрации препарата в крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения 35—45 мин и до 55 ч. Причем в плазме обнаруживается главным образом метаболит даунорубицинол, период полураспада которого составляет 26,7 ч. Выведение антибиотика из организма в течение суток происходит в основном в виде даунорубицинола. С мочой выделяется за 1-е сутки 7,5%, а за неделю — 13,7% препарата.
Показания к применению препарата. Рубомицин — один из наиболее активных препаратов, проявляющих лечебный эффект при различных вариантах острого лейкоза (лимфобластном, миелобластном и межобластном), при хориокарциноме матки, лимфосаркоме и ретикулосаркоме, а также некоторых солидных опухолях у детей (нейробластома, опухоль Вилмса, рабдомиосаркома)- эффективен при хроническом миелолейкозе. Лучшие результаты можно получить при включении препарата в различные схемы полихимиотерапии, а также в сочетании с лучевой терапией. Способность антибиотика воздействовать как на лимфобластные, так и миелобластные клеточные элементы является особенно ценной.
Эффект у больных острым лейкозом обычно наступает очень быстро. После нескольких инъекций препарата отмечается заметное и быстрое уменьшение числа бластных форм клеток в крови и костном мозге. Снижение общего числа лейкоцитов продолжается в течение 2 нед. после окончания курса лечения.
При комбинации рубомицина с винкристином и преднизолоном у детей с острым лимфобластным лейкозом, ранее не получавших химиотерапию, полную ремиссию можно получить в 94—98% случаев, а у ранее леченных антибластическими препаратами — в 70%. Высокий процент (до 87%) полных ремиссий наблюдается и у больных с острым миелобластным лейкозом.
Хорошие результаты получены при лечении рубомицином больных хорионэпителиомой матки (как локальные, так и диссеминированные формы). Полное рассасывание или значительное уменьшение опухоли и метастазов в легкие и влагалище отмечается более чем у 50% больных. Под влиянием лечения рубомицином у больных лимфо- и ретикулосаркомой улучшается общее самочувствие, уменьшаются увеличенные лимфатические железы.
Способ применения и дозы. Обычно рубомицин вводят внутривенно. При подкожном и внутримышечном введении образуются болезненные инфильтраты, возможны некрозы. Рубомицин назначают в нескольких режимах:
Стандартный цикловой режим. Препарат вводят взрослым ежедневно из расчета 30—60 мг/м 3 дня подряд или по 20—40 мг/м2 (0,6—1 мг/кг) ежедневно 5 дней подряд. Общая курсовая доза — до 15 мг/кг. Перерыв между циклами 7—15 дней.
Прерывистый режим. Антибиотик в дозе 30—60 мг/м2 вводят 1 раз в
7 дней (на курс до 500 мг). Иногда препарат вводят однократно в высокой разовой дозе — то 180 мг/vr (4,2—5 мг/кг). Повторное введение производят не ранее чем через 1 мес. после восстановления показателей периферической крови.
Дробно-протяженный режим. Рубомицин вводят ежедневно до достижения общей дозы 300—500 мг. В период лечения необходим контроль за состоянием кроветворения.
При благоприятных результатах лечения, хорошей переносимости и отсутствии осложнений обычно проводят повторные циклы.
Противопоказания. Препарат не следует применять в терминальных стадиях болезни, при резком истощении больного, лейкопении и тромбоцитопении, органических поражениях сердца.
Побочные явления. Характерным побочным действием рубомицина является угнетение кроветворения, которое проявляется выраженной лейкопенией (гранулоцитопенией), тромбоцитопенией и реже — анемией. Диспепсический синдром (тошнота, рвота, анорексия) выражен умеренно, изредка возникают диарея и стоматит. При передозировке препарата (суммарная доза свыше 550 мг/м2) могут наблюдаться явления кардиотоксичности. У больных появляются боль в области сердца, тахикардия, ЭКГ-изменения, снижение артериального давления, развитие миокардита. Иногда могут возникать аллергические реакции в виде сыпи и отека. Изредка наблюдаются циститы, алопеция. Местно возможны флебиты, а при попадании препарата под кожу — болезненные очаги воспаления и даже некроз ткани. Осложнения могут быть отсроченными.
Форма выпуска и хранение. Препарат выпускают во флаконах по
02 г (20 мг) и 0,04 г (40 мг) в пересчете на химически чистый рубомицина гидрохлорид. Хранить следует в сухом, защищенном от света прохладном месте по списку А.
Препарат производится и экспортируется Россией, США, Францией и Швецией.
