Подробно о дактиномицине - дактиномицин
| Оглавление |
|---|
| Дактиномицин |
| Подробно о Дактиномицине |
Дактиномицин —Dactinomycinum.
Синонимы: Актиномицин Ci, Актиномицин D, Actinomycinum С1, Actinomycin D, Actinomycinum D, Actinomycinum IV, Cosmegen, Cosmogen, Dactinomycin, Lyovac, Meractinomycinum, NSC-3053.
Особенностью антибиотика является то, что при одновременном его воздействии с антигеном не отмечается угнетения иммунного ответа ни по количеству антителообразующих клеток, ни по титрам антител, т.е. он не оказывает угнетающего действия в индуктивную фазу в период дифференцировки лимфоидных клеток, тогда как в продуктивной фазе наблюдается явный депрессивный эффект, т.е. антибиотик действует на функционально активные антителообразующие клетки.
Механизм действия. Подавляющее большинство биологических эффектов дактиномицина связывают с подавлением матричной активности ДНК и ингибированием биосинтеза РНК. Попадая в организм, антибиотик образует прочный комплекс с ДНК клетки, в результате чего изменяются ее физико-химические и гидродинамические свойства — сильно повышается температура плавления, снижается плавучая плотность, увеличивается вязкость и уменьшается константа седиментации, нарушается стабильность и матричная активность. При комплексировании с замкнутыми кольцевыми формами ДНК антибиотик вызывает раскручивание витков суперспирали. Для образования комплексов важнее значение имеет вторичная структура ДНК. Результатом связывания препарата с ДНК-матрицей является подавление обеих полимеразных реакций. Дактиномицин является классическим и сильным ингибитором ДНК-зависимой РНК-полимеразной реакции, тогда как активность ДНК-полимеразы подавляется значительно слабее. Предполагается, что в этих условиях он создает достаточно стабильные блоки на пути продвижения фермента РНК-полимеразы вдоль матрицы, ингибируя при этом стадию элонгации полинуклеотидных цепей, и тем самым создает препятствие к информационному синтезу РНК. Препарат не связывается с РНК и не оказывает влияния на РНК-зависимые синтезы ДНК.
Считают, что препарат специфически взаимодействует только с полидезоксинуклеотидами, обладающими спиральной структурой и непременно содержащими гуанин. Если нуклеотиды не содержат гуанина, антибиотик комплекс с ДНК не образует. Важным фактором такого взаимодействия является также спиральная конформация ДНК.
Функциональными группами молекулы дактиномицина, необходимыми для связки с ДНК, являются аминогруппы хромофора, невосстановленный хиноидный кислород и циклические пентапептидные лактозы с определенными конформационными свойствами. Эти группы пептидов определенным образом взаимодействуют со специфическими участками на поверхности спирали ДНК, т.е. комплекс антибиотик — ДНК возникает в результате высокоспецифического взаимодействия молекул, основанного на уникальном сочетании стереохимических свойств препарата и ДНК.
Предложенные модели структуры комплекса позволяют считать, что дактиномицин локализуется в малой бороздке спирали ДНК, причем он может образовывать с ДНК до семи водородных связей.
В последнее время наибольшим признанием пользуется интеркаляционная модель, согласно которой хромофор антибиотика интеркалирует между парами оснований ДНК исключительно со стороны малой бороздки. При этом могут происходить однотяжевые разрывы ДНК в клетках, которые нередко ассоциированы с белками.
Высказывается предположение, что противоопухолевывая активность дакгиномицина обусловлена образованием свободных радикалов, в частности супероксида, при ферментативном восстановлении антибиотика с последующим его окислением. Но экспериментальные данные свидетельствуют о том, что первичный эффект антибиотика состоит в ингибировании синтеза всех видов РНК. Образование свободных радикалов может быть побочным эффектом.
Показания к применению препарата. Спектр противоопухолевой активности дактиномицина довольно широк. Его можно применять самостоятельно при определенных видах опухолей, но чаше используют в схемах полихимиотерапии с другими цитостатиками, а также в сочетании с лучевой терапией или оперативным вмешательством.
Антибиотик эффективен при лечении опухоли Вилмса и рабдомиосаркомы у детей, хориокарциномы и саркомы матки, саркомы Юинга, мягких тканей, злокачественных лимфом, герминогенных опухолей яичка и яичников, меланобластом, ангиосаркомы Калоши.
В большинстве случаев препарат используется в виде лекарственных комбинаций.
При опухоли Вилмса антибиотик является одним из наиболее эффективных препаратов. У детей с метастазами опухоли Вилмса лечебный эффект можно получить почти в 50% случаев с увеличением продолжительности жизни при этом в 2—3 раза. Препарат можно применять до операции в целях уменьшения размеров опухоли и ослабления жизнедеятельности ее клеток, а также после удаления опухоли для предупреждения рецидивов и метастазе. Лучшие результаты получают при сочетании дактиномицина с циклофосфаном и винкристином.
Установлен факт потенцирования эффекта лучевой терапии с помощью дактиномицина. Число успешно излеченных больных и длительность их жизни при этом увеличиваются.
Высокую активность проявил антибиотик у больных с хорионэпителиомой матки. Наряду с метотрексатом и винбластином он является одним из наиболее эффективных при этом виде опухоли. Ценность его заключается еще и в том, что он оказывает лечебный эффект при опухолях, устойчивых к метотрексату. После химиотерапии дактиномицином можно достичь регрессии опухоли и метастатических узлов в 50% случаев. В лечебной практике его чаще используют в сочетании с метотрексатом или хлорбутином.
Самостоятельное применение дактиномицина дает хорошие результаты лечения (до 60% случаев) при саркоме Юинга. Лучшие результаты получают при использовании его в схемах полихимиотерапии с адриамицином, винкристином, циклофосфаном, а также в сочетании с облучением.
Благоприятные субъективные результаты и временную регрессию (эффект нестойкий) опухоли можно достичь при лечении этим антибиотиком детей с рабдомиосаркомой. Однако в комбинации с винкристином и циклофосфаном, а также лучевой терапией у 60% иноперабельных больных с отдаленными метастазами возможна полная регрессия продолжительностью свыше 5 лет.
С успехом применяют дактиномицин с метотрексатом и хлорбутином, а также в составе других комбинаций при опухолях яичка смешанного строения. Имеются сведения об объективном и субъективном улучшении состояния после применения дактиномицина у больных нейробластомой. Чаще эффект наступал после комбинированного лечения с лучевой терапией, но он нестойкий.
При лимфогранулематозе и других видах злокачественных лимфом антибиотик малоэффективен, однако эффект усиливается при сочетании препарата с метотрексатом и винбластином.
Важное место занимает препарат в терапии больных с диссеминированной меланомой, но при одновременном применении с винбластином или винкристином, нитрозометилмочевиной или ломустином.
Хороший эффект лечения дактиномицином получают при ангиосаркоме Капоши, однако полные ремиссии достигаются редко. Частота полных ремиссий достигается (до 55%) при комбинированном применении его с винкристином или дакарбазином.
Способ применения и дозы. Дактиномицин вводят внутривенно. Разовая и курсовая дозы препарата зависят от общего состояния больного, вида опухоли, распространенности процесса и индивидуальной переносимости. Применяют антибиотик в нескольких режимах короткими и длительными курсами.
