Митрамицин
Митрамицин — Mithramycinum.
Синонимы: Mitracin, Mithramycin, NSC-24 559, Plicamycin.
Митрамицин относится к антибиотикам группы ауреоловой кислоты, в химической структуре он очень близок к оливомицину и хромомицину t (тойомицину). У митрамицина идентичный хромофор с хромомицином- отличаются они сахарными остатками. От оливомицина митрамицин отличается хромофором: в молекуле митрамицина имеется метальная группа в 7-м положении, которой нет в хромофоре оливомицина — оливине. Различия в строении агликона и моносахаридных звеньев углеводной цепи, по-видимому, привели к усилению побочных эффектов препарата.
Митрамицин получен из актиномицетов Streptomyces plicatus и Streptomyces atroolivaceus.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. После введения антибиотика в высоких и летальных дозах у собак возникают разнообразные проявления токсичности со стороны ряда органов и систем организма: пищеварения, кроветворной, минерального и водного обмена, сосудистой и особенно свертывающей системы крови. Угнетение гемопоэза проявляется прежде всего в избирательном действии на тромбоцитопоэз. Следует отметить, что тромбоцитопения обычно развивается раньше умеренной лейкопении и нередко сопровождается геморрагическим синдромом. Однако последний не всегда обусловлен снижением количества тромбоцитов крови, так как антибиотик действует и на другие коагуляционные факторы. Существует мнение, что вызываемые митрамицином коагулопатии обусловлены непосредственным токсическим влиянием на систему и механизмы свертывания крови, которые проявляются в виде геморрагического синдрома. В результате наблюдается резкое увеличение времени кровотечения и Свертывания крови, слабая ретракция кровяного сгустка, снижение уровня протромбина, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови. Это коагулопатическое действие митрамицина уникально, так как его не вызывает ни один из цитостатических препаратов. И вместе с тем оно сопряжено с крайне неблагоприятным сочетанием влияния антибиотика сразу на многие органы и системы организма, участвующие в процессе поддержания нормального коагуляционного гомеостаза. Обладая миелодепрессивными свойствами, антибиотик одновременно вызывает не только уменьшение содержания тромбоцитов крови, но и ослабление их функции. Возникающая при этом гипокальциемия (в результате задержки высвобождения кальция из костей) усугубляет нарушенные процессы свертывания крови. Это не всегда проявляется в процессе проводимой химиотерапии. Описаны случаи отсроченных коагулопатий, наблюдаемых через 2—3 нед после окончания лечения и протекающих с геморрагическим синдромом, в том числе желудочно-кишечным кровотечением, не всегда сопровождающимся тромбоцитопенией и гипокальциемией.
На вскрытии у животных обнаруживаются распространенные геморрагии и отеки, выпот в плевральную полость и перикард, генерализованный некроз лимфоидной ткани.
Антибиотик оказывает слабое иммунодепрессивное действие и не угнетает антителообразование. Гепататоксическое его действие выражено незначительно, непосредственного влияния на функциональное состояние почек он не оказывает. Возникающие со стороны почек нарушения опосредованы и обусловлены развивающейся коагуляцией, повреждением сосудистой стенки и изменением обмена кальция.
Цитотоксическое действие антибиотика проявляется не только в отношении опухолевой ткани, но и в подавлении роста грамположительных бактерий.
Механизм действия. Митрамицин, как и оливомицин и хромомицин, является ингибитором синтеза нуклеиновых кислот, в частности, он подавляет реакции полимеризации в результате прямого воздействия на ДНК- матрицу. А ингибиторы матричных функций ДНК, если только они не могут четко различать определенные нуклеотидные последовательности, должны подавлять жизнеспособность любых клеток, в том числе и опухолевых, в которые они могут проникнуть.
Препарат как в животных, в частности опухолевых, так и в бактериальных клетках избирательно подавляет синтез РНК. Но в отличие от бактериальных
клеток, где блокирование синтеза РНК приводит к быстрой остановке синтеза белков, в животных клетках даже значительное подавление синтеза РНК в течение длительного времени не сопровождается снижением синтеза белков.
При попадании в клетку (in vivo и in vitro) митрамицин прочно связывается с ДНК, образуя с ней комплексы, в результате чего нарушается ее матричная активность, определяющая все возникающие впоследствии биологические эффекты. Для образования этих комплексов необходимо наличие ионов двухвалентных металлов, особенно магния. Эти вещества понижают плавучую плотность ДНК, но не влияют на ее вязкость, температуру плавления и коэффициент седиментации. В связь с ДНК вступает не сам антибиоз тик, а его комплекс с металлом. Митрамицин не вызывает раскручивания суперспирали замкнутой кольцевой ДНК, он специфичен в отношении остатков гуанина двутяжевой ДНК, но не взаимодействует с РНК к со свободными мононуклеотидами.
В условиях in vitro антибиотик подавляет активность ДНК-зависимой РНК- и ДНК-полимеразы, причем активность РНК-полимеразы подавляется за счет образования блоков, длительно сохраняющихся на пути продвижения фермента вдоль цепи матрицы.
В механизме действия важная роль принадлежит и сахарным остаткам, так как их отщепление приводит к снижению противоопухолевой активности. На сходство механизма действия митрамицина с антибиотиками этой группы указывают также устойчивость к ним как опухолевых клеток, так и бактерий.
Фармакокинетика и метаболизм. Циркулирует митрамицин в крови животных довольно длительно. Даже после внутривенного введения он обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 ч, после чего концентрируется в ряде органов. Наибольшее содержание антибиотика отмечается в печени и почках, в небольшом количестве он попадает в ткань мозга, где определяется довольно длительно. Выводится препарат с мочой — основное количество выделяется в течение 30 мин.
После введения меченого антибиотика человеку максимальная радиоактивность в спинномозговой жидкости сохраняется 4—6 ч. Выводится он из организма быстро — за 4 ч выводится около 70% радиоактивности, а в течение суток — практически весь препарат выходит с мочой.
Показания к применению препарата. Митрамицин эффективен при эмбриональном раке яичка и других опухолях смешанного строения (хорионэпителиома, семинома). Особенно высокая эффективность отмечена у больных с эмбриональным раком даже в случае наличия метастазов. Продолжительность ремиссии от 8 до 25 мес, в отдельных случаях может быть достигнуто излечение. Имеются сведения об эффективности препарата при опухолях мозга. В связи с высокой токсичностью антибиотика и наличием более эффективных средств лечения в последнее время митрамицин применяется главным образов при опухолях яичка, резистентных к препаратам платины. Учитывая способность антибиотика вызывать снижение кальция, его рекомендуют также применять при гиперкальциемии и гиперкальцийурии.
Способ применения и дозы. Препарат вводят внутривенно через день а, суточной дозе 25—50 мкг/кг (взрослым по 1500—3500 мкг). Курсовая доза 6000 — 25 000 мкг (4—8 инъекций). Иногда применяют и более интенсивный режим—препарат в дозе 25 мкг/кг вводят ежедневно внутривенно капельно на протяжении 8—10 дней. Однако при таком режиме токсические явления возникают чаще и они более резко выражены. Во время лечения митрамицином следует ежедневно контролировать содержание тромбоцитов крови, время ее свертывания, а периодически — состояние функций печени, почек и содержание электролитов крови. Повторные курсы можно проводить не ранее чем через 4—8 нед.
Побочное действие. Наиболее серьезными проявлениями побочного действия митромицина являются геморрагический диатез, сопровождаемый чаще тромбоцитопенией (иногда протекающей и без снижения числа тромбоцитов крови), увеличение протромбинового времени и гипокальциемия. Лейкопения и анемия выражены умеренно. Часто отмечается диспепсический синдром — тошнота, рвота, анорексия, реже — нерезкая гепатотоксичность и увеличение остаточного азота крови, повышение температуры тела, появление сыпи. При попадании препарата под кожу наблюдается местнораздражающее действие.
Противопоказания. Тромбоцитопения, нарушения свертывающей системы крови, тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек.
Форма выпуска и хранение. Выпускают митрамицин в стерильных флаконах, содержащих по 2,5 мг препарата. Хранят препарат в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Производится и экспортируется фирмами США.
