Фарморубицин

Фарморубицин — Pharmorubicinum.
Синонимы: 4-Эпи АДМ, 4-Эпи-адриамицин, 4-Эпи ДК, 4-Эпи- доксорубицин, Эпирубицин, 4`-е-ДХ, 4&rsquo--Epiadriamycin, 4`-Epiadriamycinum, Fpidoxorubicin, 4`-Epidn>xombicin, 4`-Epi-Doxorubicm, Epirubicin, IMI-28, Pharmorubicin-.
Фарморубицин — противопухолевый антрациклиновый антибиотик. Он является структурным аналогом адриамицина, но отличается от него эпимеризацией гидроксильной группы у 4-го атома углерода аминосахарного основания. У фарморубицина ОН-группы имеют экваториальное расположение, тогда как у адриамицина — осевое.
Незначительное изменение стереохимии гидрокисльной группы в фарморубицине в известной мере определяет его специфические биологические свойства не только относительно антибластической активности, но и токсикологических характеристик и хорошей переносимости. Это структурное изменение внесло коррективы также в фармакокинетику и метаболизм.
Фарморубицин синтезирован и разработан итальянскими исследователями.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. По токсикологическим характеристикам фарморубицин значительно менее токсичен, чем адриамицин, как в плане общей и острой хронической токсичности, так и особенно — кардиотоксичности. Параметры острой токсичности у разных животных неодинаковы. Наиболее чувствительны к препарату собаки.
В эксперименте он на 25% менее токсичный, чем адриамицин. В опытах in vitro на культивированных клетках сердца мышей фарморубицин не изменяет частоту сердечных сокращений-в концентрациях, в 50 раз превышающих концентрацию адриамицина, которая на 50% снижает частоту биения сердца. Отсутствие столь выраженной кардиотоксичности у фарморубицина было подтверждено исследованиями функционального состояния сердечной деятельности у различных видов животных и гистологическими исследования ми. Одной из возможных причин различной степени кардиотоксичности обоих антибиотиков признаются отличия в кинетических свойствах плазм» крови и ткани, а также неодинаковое влияние фарморубицина и адриамицина на внутриклеточный метаболизм кальция.
В эксперименте фарморубицин проявил высокую противоопухолевую активность на широком спектре перевивных солидных и асцитных опухолей, а также различных видов лейкемий. Хороший эффект получен также на некоторых моделях опухолей человека, перевитых бестимусным мышам: рак молочной железы, мелкоклеточная карцинома легких, рак предстательной железы, яичников, меланома. По спектру активности и степени противоопухолевого действия фарморубицин в эквивалентных дозах в большинстве случаев подобен адриамицину, а в некоторых исследованиях его активность была даже выше. Высокий химиотерапевтический индекс препарата дает возможность повышать его активность за счет увеличения дозы, что наряду е меньшей общей токсичностью, особенно кардиотоксичностью, и лучшей переносимостью свидетельствует о значительных преимуществах фарморубицина перед адриамицином.
Важно, что фарморубицин не обладает перекрестной резистентностью с алкопирующими соединениями.
Нарушения кроветворения у животных выражены нерезко и проявляются обычно средней степенью уменьшения числа лейкоцитов крови. Снижение содержания тромбоцитов крови несущественно, наблюдается редко и обычно — к окончанию курса лечения. Хотя в настоящее время нет исчерпывающей информации о влиянии фарморубицина на репродуктивные органы, о его тератогенных и эмбриотоксических свойствах, однако данные Экспериментальных исследований указывают на то, что препарат может нарушить жизнеспособность плода. При введении длительное время в высоких дозах животным он проявляет мутагенные и канцерогенные свойства.
Механизм действия связан главным образом со способностью фарморубицина вступать в соединение с ДНК. В проявлении общей биологической, в том числе и противоопухолевой активности препарата важное значение придается трем основным механизмам. Прежде всего, после введения в организм фарморубицин способен интеркалироваться в ДНК. Внедрение в структуру ДНК в свою очередь препятствует не только синтезу ДНК, но и РНК, ингибируя таким образом все их функции.
Другой предполагаемый механизм заключается в непосредственном реагировании фарморубицина с клеточными мембранами различных органов и тканей, в том числе и опухолей. А изменение структуры поверхности опухолевых клеток может привести к изменениям их антигенной структуры, в результате чего клетки опухоли могут легче распознаваться и подвергаться атаке защитных иммунологических механизмов.
Признается также, что при реагировании с клеточной мембраной может происходить взаимодействие фарморубицина со свободными радикалами, в результате которого антибиотик может превратиться в один из таких радикалов.
Исследования в клеточных культурах продемонстрировали быстрое проникновение антибиотика в клетки, его преимущественную локализацию в ядрах и вызываемое им торможение синтеза нуклеиновых кислот, а также митотического деления клеток.
Фармакокинетика и метаболизм. Несмотря на сходство химической структуры фарморубицина и адриамицина, имеются значительные отличия и их фармакокинетике.
С помощью метода жидкостной хроматографии высокого давления с флюорометрической детекцией, позволяющего надежно оценить уровень неизмененного препарата и его метаболитов в плазме крови, показано, что кривые очищения плазмы крови и исчезновение фарморубицина из кровеносного русла после его внутривенного введения являются трехэкспонентными, изменяющимися по нисходящей кривой, с очень быстрой фазой элиминации, а также удлиненной замедленной заключительной фазой элиминации, обусловленной задержкой препарата в органах и тканях с последующим постепенным снижением его концентрации. Оказалось, что средний период полувыведения фарморубицина из русла крови и уровень его в плазме ниже,. чем у адриамицина. Распределение в органах и тканях организма обоих препаратов в общем качественно схоже, однако в количественном отношении концентрация фарморубицина в таких органах, как сердце, селезенка, почки и печень, обычно ниже, чем содержание адриамицина.
У фарморубицина более короткий, чем у адриамицина, период полужизни (30 ч — фарморубицина и 43 ч — адриамицина) и более высокий клиренс плазмы крови —1400 мг/мин (880 мг/мин для адриамицина).
В основном элиминация фарморубицина происходит через печеночножелчные протоки. Через 72 ч после инъекции в желчи животных обнаруживается более 40% введенной дозы, тогда как в моче лишь 10%.
Имеются существенные отличия в биотрансформации фарморубицина. Оказалось, что продукты его метаболизма, выделяемые с мочой, состоят из значительного числа 4-конъюгатов глюкуроновой кислоты. Такой конъюгации никогда не наблюдалось у адриамицина. Считают, что она обеспечивается эпимеризацией ОН-группы у 4-го атома углерода аминосахарного основания. Такая метаболическая картина согласуется с более быстрой элиминацией фарморубицина и меньшей его токсичностью по сравнению с адриамицином.
Основным продуктом метаболизма является его 13-ОН-производное, содержание которого в плазме соответствует концентрации неизмененного препарата и находится на низком уровне. Этому метаболиту придается важное значение в проявлении биологической активности препарата. Высказывается предположение, что в метаболизме фарморубицина участвует поджелудочная железа.
Высокие показатели плазменной очистки свидетельствуют о том, что медленное выведение антибиотика вызвано обширным тканевым обменом. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Показании к применению. Широкий диапазон антибластической активности фарморубицина обнаружен и в клинике. Признается, что терапевтический эффект этого антибиотика у больных в общем эквивалентен активности адриамицина как по частоте возникающих ремиссий, так и по их продолжительности.
Препарат рекомендован при раке молочной железы, яичников, легкого, неходжкинских лимфомах, а в комбинированной полихимиотерапии — при раке желудка, печени, поджелудочной железы, опухолях головы и шеи и саркомах мягких тканей. Существует точка зрения, что при раке молочной железы эффект от фарморубицина выше, чем от адриамицина.
Имеются сведения о проявлении противоопухолевого действия при карциноме прямой кишки и злокачественной меланоме. Средняя продолжительность ремиссий достигает 1 года, что значительно выше, чем при лечении адриамицином- ремиссии нередко бывают полными. При этом заметно повышается средняя продолжительность жизни больных.
Фарморубицин эффективен в различных схемах полихимиотерапии, а также в комплексе с лучевой терапией.
Способ применения и дозы. Фарморубицин вводят только внутривенно. При пероральном применении препарат не активен- его нельзя вводить внутримышечно и интратекально. Рекомендуется вводить через систему внутривенного вливания физиологического раствора и промыть вену этим раствором после завершения инъекции антибиотика во избежание попадания препарата под кожу (возможно развитие флебита, вплоть до некроза).
Фарморубицин растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или в стерильной воде для инъекций из расчета в 1 мл готового раствора не
более 2 мг препарата, т.е. к 10 мг лиофилизированного порошка препарата добавляют 5 мл растворителя, а к 50 мг — 25 мл растворителя. Затем ампулу тщательно встряхивают до полного растворения антибиотика. Приготовленный раствор стабилен при комнатной температуре в защищенном от света месте в течение 24 ч, а при хранении в холодильнике — 48 ч. Растворять антибиотик необходимо осторожно во избежание попадания его на слизистые оболочки и кожу.
В случае использования фарморубицина с другими противоопухолевыми препаратами не рекомендуется смешивать их в одном шприце. Не следует также смешивать антибиотик с гепарином, так как они химически несовместимы, а при определенных концентрациях может выпасть осадок.
В клинике используют 2 режима внутривенного введения препарата: 3 дня подряд по 30 мг/м2 (50 мг) либо однократно по 90 мг/м2 (150 мг). Циклы повторяют через 3—4 нед., на курс лечения — не менее 3—4 циклов. Курсовая доза не должна превышать 500—550 мг/м2.
Побочное действие. В основном антибиотик переносится больными удовлетворительно, без существенных токсических проявлений.
В процессе лечения фарморубицином наиболее часто наблюдаются нарушения кроветворения в виде лейкопении, алопеция, тошнота и рвота. Иногда возникает гепатотоксичность, изредка — стоматит, диарея, тромбоцитопения, гипертермия, токсикодермия. Однако в отличие от адриамицина фарморубицин реже и в меньшей степени угнетает гемопоэз, менее кардиотоксичен, вызывает менее выраженные изменения со стороны пищеварительного тракта.
Алопеция обычно обратимая, возникает у 60—70% бальных. Мукозиты могут появляться через 5—10 дней после начала лечения и проявляются в виде стоматита, иногда с эрозированными болезненными участками по краям языка и в подъязычной области. Часто возникает преходящая лейкопения, наиболее низкое количество лейкоцитов отмечается между 10-м и 14-м днями с восстановлением показателей через 3 нед.
Кардиотоксичность возникает редко и обычно слабо выражена. Кардиомиопатия, возникающая в процессе лечения антибиотиком в высоких дозах, не угрожающая. Она связана со снижением напряжения комплекса QRS, увеличением систолического интервала и снижением фракций желудочковых выбросов. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца Т, уменьшение сегмента ST и появление аритмии, являются преходящими и обратимыми и не всегда должны служить показателями для прекращения лечения. Нарушение сердечной деятельности может происходить и через несколько недель после прекращения лечения. Поэтому желателен повторный ЭКГ-контроль.
В процессе химиотерапии фарморубицином возможно окрашивание мочи в красный цвет. Умеренно выраженная токсичность препарата позволяет проводить лечение амбулаторно.
Противопоказания. Препарат противопоказан больным со значительной миелосупрессией, вызванной предшествующим лечением другими антибластическими препаратами, в том числе антрациклиновыми антибиотиками, или лучевой терапией.
Не рекомендуется назначать препарат больным с ранее перенесенной или имеющейся кардиопатией, при тяжелых нарушениях функциональной деятельности печени и почек, а также беременным женщинам.
Форма выпуска и хранение. Фарморубицина гидрохлорид выпускается в виде лиофилизированного порошка. В ампуле содержится по 10 или 50 мг препарата, прилагаются ампулы с растворителем.
Антибиотик производится и экспортируется фирмой «Farmitalia» (Италия), компанией «Torrent» (Индия), транснациональной корпорацией «Фармация и Апджон».