Подробно о карминомицине - карминомицин
| Оглавление |
|---|
| Карминомицин |
| Подробно о Карминомицине |
Карминомицин — Carminomycinum.
Синонимы: Карубицин, Carubicin, NSC-180024.
Оригинальный антибиотик карминомицин относится к группе антрациклинов, являющихся гликозидами аминосахаров, хромофорная системе агликонов которых представлена различными оксиантрахинонами. Выделяя антибиотик впервые из культур лучистого гриба Actinomadura carminata, но может продуцироваться и другим видом — Streptomyces cremeospinus. Продуценты образуют этот антибиотик в виде смеси нескольких компонентов, из которых практическое применение нашел только карминомицин I. По
химической структуре препарат отличается от рубомицина только тем, что у карминомицина в положении 4-го агликона находится гидроксильная группа, а у рубомицина — метоксильная. В молекулу карминомицина входят аминосахар, идентифицированный с даунозамином, и агликон — карминомицинон.
Хотя по биохимическим и молекулярным механизмам действия карминомицин существенно не отличается от других антрациклинов, тем не менее спектр противоопухолевой активности и побочные действия у них заметно отличаются.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Карминомицин обладает более широким спектром антибластической активности, чем рубомицин, и в эксперименте оказал выраженный противоопухолевый эффект при ряде солидных опухолей. Это единственный антибиотик среди природных антрациклинов, который хорошо всасывается из пищеварительного канала и проявляет высокую противоопухолевую активность при пероральном применении — она практически не отличается от таковой при внутривенном введении. Препарат обладает широким спектром антибластического и антилейкозного действия при различных опухолях и остро протекающих формах лейкозов животных. Кроме того, он подавляет рост грамположительных бактерий, некоторых грибов и простейших, но малоактивен в отношении грамотрицательных бактерий.
Наибольшую токсичность препарат проявляет при внутрибрюшинном введении в связи с высокой всасывательной способностью брюшины. Антибиотик характеризуется также большим химиотерапевтическим индексом.
Карминомицин оказывает направленное повреждающее действие на быстро обновляющиеся нормальные ткани организма, к которым относятся костный мозг, лимфоидные и репродуктивные органы, эпителий органов пищеварения, кожа, волосяные фолликулы. Эта группа нарушений имеет неспецифический характер. К специфическим осложнениям следует отнести кардиотоксичность.
При подкожном введении возникают инфильтраты. Кумулятивные свойства антибиотика при многократном применении выражены нерезко.
Основное проявление токсичности карминомицина — угнетение кроветворения, которое может возникать в процессе лечения препаратом либо в ближайшие сроки его завершения. Даже в терапевтических дозах антибиотик может оказывать отчетливое миелодепрессивное действие и вызывать в некоторыхслучаях гипоплазию костного мозга.
Наиболее частым проявлением миелотоксичности является уменьшение в периферической крови общего количества лейкоцитов, которое происходит как за счет снижения числа лимфоцитов, так и гранулоцитов. Угнетение тромбоцитопоэза незначительное. В большей мере нарушается эритропоэз. И хотя уменьшение количества эритроцитов в период химиотерапии карминомицином наблюдается редко, тем не менее уже в ранние сроки после лечения отмечается заметное снижение содержания ретикулоцитов крови.
В костном мозге снижение количества миелокариоцитов происходит за счет уменьшения количества малодифференцированных клеток эритроидного и миелоидного рядов, появляются увеличенные ретикулярные, плазматические и лимфоидные элементы, а также клетки с хромосомными аберрациями, обусловленными мутагенным действием препарата.
У животных нарушения кроветворения носят четкий дозозависимый характер. В терапевтических дозах препарат вызывает нерезкие и легко обратимые изменения. В высоких дозах антибиотик приводит к значительным сдвигам в системе кроветворения. Существует мнение, что карминомицину не свойственна кумулятивная миелодепрессия.
Миелоингибирующий эффект препарата связан с непосредственной гибелью значительной части пролиферирующей субпопуляции стволовых клеток, снижением числа колониеобразующих клеток, блокированием митотического цикла гемопоэтических элементов, сохранивших способность к популяции.
Механизм действия. Карминомицин в опухолевых клетках избирательно подавляет синтез нуклеиновых кислот, причем в некоторых опухолях он тормозит преимущественно синтез ДНК или РНК, в других — в равной степени синтез ДНК и РНК.
При этом в течение длительного времени синтез белка в клетках не замедляется. С внутриклеточной ДНК антибиотик образует комплексы, что приводит к нарушению структуры и матричной ее активности в процессах репликации и транскрипции, а также подавлению ДНК-зависимого синтеза РНК. Изменения конформации ДНК повышают ее чувствительность к действию специфических нуклеаз, способствуют индукции однонитевых разрывов и повышению вязкости. Молекулярные механизмы цитостатического действия препарата осуществляются главным образом по типу интеркаляции, что может вызывать возникновение сшивок ДНК — белок.
Карминомицин способен образовывать комплексы с рибосомной РНК. Он связывается с пуриновыми нуклеотидами, нуклеозидами и основаниями, но не взаимодействует с пиримидинами.
Антибиотик быстро и в больших количествах накапливается в опухолевых клетках, что в значительной мере определяет степень их чувствительности к нему.
В механизме действия препарата важная роль принадлежит также свободнорадикальным процессам и особенностям проникновения через цитоплазматическую мембрану. Обладая антимитотическим действием, карминомицин блокирует переход клеток опухали из одной фазы клеточного цикла в другую, замедляя либо прерывая их пролиферацию. Наиболее уязвимой оказалась фаза S, затем G2. Фаза G1 относительно резистентна к препарату, хотя он способен блокировать митоз во всех стадиях репродуктивного цикла. Наряду со снижением митотической активности в клетках опухолевых и нормальных тканей возникают хромосомные аберрации, которые, очевидно, и являются непосредственной причиной гибели клеток.
Перечисленные молекулярные механизмы действия карминомицина во многом являются причинами поражения и нормальных клеток с высокой фракцией роста. Не последнюю роль играет также способность препарата подавлять процессы репарации после повреждения.
Фармакокинетика и метаболизм. После внутривенного введения животным концентрация антибиотика в крови резко уменьшается уже к концу 5-й минуты, после чего он быстро накапливается в тканях организма, преимущественно в печени, почках, легких и селезенке. Особенно длительно он сохраняется в селезенке. Препарат способен проникать и в ткани головного мозга.
После внутривенного введения кроликам большая часть карминомицина (70—90%) связывается с белками крови. Остается лишь 10—30% свободной фракции.
Противопоказания. Не следует назначать препарат при сопутствующих заболеваниях сердца и печени, бальным с анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.
Форма выпуска и хранение. Выпускается карминомицин во флаконах, содержащих по 0,005 г (5 мг) препарата. Хранить необходимо в прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Препарат разработан и выпускается в России.
