Фторафур

Видео: Неумывакин Сода и вода Alexander Zakurdaev

Фторафур. Phthorafurum.

Синонимы: Fluorofur, FT-207, Ftorafur, Furflucil, Futrafifl, Lifril, legaftti`- Uracil,  Tutrafol, NSU-148 958.

N`-(2-Фуранидил) -5-фторурацил.

Видео: Тайны мира с Анной Чапман. Пепел божественного огня

Форма выпуска лекарства. Ампулы по 10 мл 4 % раствора, капсулы по 0,4 г.

Фгорафур отвеится к антиметаболитам, он является аналогом пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот. Особое значение этого препарата, как и других аналогов пиримидинов, заключается в том, что под влиянием ферментов опухолевых клеток он превращается в биологически активные нуклеотиды, ингибиторы жизненно важных ферментоа-мишеней. Фторафур является фтор производным пиримидина, аналогом деэоксиуридина, по химической структуре — это N Й2-тетрагидрофурил)-5- фторурацил.
Фторафур является представителем нового класса химических соединений — фуранидилпиримидинов. Это соединение объединяет в молекуле пиримидиновое основание и тетрагидрофураиовый остаток, моделирующий рибозу и дезоксирибозу, т.е. фуранидилпиримидин можно рассматривать как модель пиримидиннуклеозидов.
Изучение метаболизма и механизма действия фторафура свидетельствует о том, что он является транспортной формой фторурацила. Являясь антиметаболитом естественных нуклеозидов, фторафур по химическим, физикохимическим свойствам (пространственная структура, константы диссоциации и др.) во многом сходен с природными пиримидиндезоксирибозидами и значительно отличается от N`-алкилпиримидинов. В кислой среде легко происходит гидролиз, причем константы гиифолиза псевдогликозидной C-N связи в идентичных условиях для фторурацила в 10—20 раз больше, чем для соответствующих пиримидиндезоксирибозидов.
Фторафур — белый кристаллический порошок, не гигроскопичен, мало растворим в воде, спирте, хлороформе, практически не растворим в органических растворителях. В клинике применяется натриевая соль препарата.
Фармакологические свойства и терапевтическое действие. Хотя фторафур рассматривают как производное фторурацила, по своим фармакологическим и биохимическим свойствам, клиническому эффекту и другим биологическим параметрам он существенно отличается от него. Острая и хроническая токсичность фторафура для животных в 5—7 раз ниже, чем фторурацила, при почти равной антибластической активности.
Существенно влияет на параметры токсичности методика введения препарата. При капельном введении токсичность фторафура меньше в 2—3 раза, чем при одномоментном, однако при этом в такой же мере снижается его антибластическая активность.
В летальных дозах фторафур вызывает у кроликов тонико-клонические судороги- животные погибают в течение 24—48 ч, что свидетельствует о его нейротоксичности и возможности проникновения через гематоэнцефалический барьер. Фторафур обладает слабой кумуляцией токсического действия и высокой обратимостью.
В субтоксической дозе фторафур обычно вызывает более или менее выраженную лейкопению и тромбоцитопению. При этом на 4—S-й день наблюдается выраженное снижение гранулоцитов периферической крови, которое носит фазный характер, с восстановлением через 16—23 дня, последующим повторным снижением до 45-го дня, а затем — постепенным увеличением их количества. Однако даже через 2 мес. в крови насчитывается менее 50% гранулоцитов. Параллельно уменьшается количество лимфоцитов крови. Уже через день после введения препарата в субтоксической дозе наблюдается также значительное уменьшение числа тромбоцитов, которое быстро восстанавливается до исходного уровня. Фторафур угнетает эритропоэз. Через 2 нед. количество эритроцитов крови уменьшается в 2 раза, восстановление происходит медленно и достигает фоновых показателей лишь через 2 мес.
Изменения обнаруживаются и в костном мозге. Наиболее чувствителен к препарату миелоидный росток, изменения тромбоцитарного, эритроидного и лимфоидного ростка менее выражены. В субтоксических дозах фторафур вызывает также гипопластические изменения в вилочковой железе и селезенке.
После многократного введения грызунам фторафура в суммарной полулегальной дозе изменения кроветворения неотчетливые, нестойкие, возникают в более поздние сроки. Незначительные колебания числа гранулоцитов -более чем через месяц сменяются заметным их повышением с последующей нормализацией, а содержание эритроците» изменяется незначительно. При этом отмечаются отставание прироста массы тела молодых растущих крыс, увеличение массы печени, снижение массы почек, сердца и надпочечников. Сырая масса и сухой остаток селезенки, головного мозга, семенников изменяются незначительно.
Во всех паренхиматозных органах к концу курса применения препарата морфологических изменений не выявлено. Лишь в печени на 60-й и 80-й день после применения препарата в высокой дозе (35 мг/кг) возникают явления выраженной жировой дистрофии.
Даже в полулегальной дозе фторафур не оказывает существенного токсического действия на органы. Иногда происходит снижение сорбционной способности тканей. Из органов исключение составляют лишь большие полушария головного мозга, в которых после воздействия фторафуром сорбционная способность заметно повышается.
При внутривенном введении в дозах до 5 мг/кг препарат не изменяет частоту и амплитуду дыхания, а также уровень артериального давления. С увеличением дозы до 50—100 мг/кг отмечается кратковременное снижение артериального давления на 10—30 мм рт.ст., продолжающееся от 30 с до 3 мин. При этом наблюдается некоторое учащение дыхательных движений и увеличение их амплитуды.
Фторафур не препятствует проведению импульсов через парасимпатические ганглии и не влияет на симпатическую нервную систему. При однократном внутривенном введении кроликам в дозах до 10 мг/кг не отмечается отклонений на ЭКГ. Небольшое и кратковременное (на 1—5 мин) удлинение продолжительности всего сердечного цикла (интервала Р—R) наблюдается лишь после введения препарата в дозе 50 мг/кг. Тонус периферических кровеносных сосудов изолированного уха кролика также не изменяется.
Препарат, введенный в терапевтических дозах, существенно не влияет на центральную нервную систему. Ориентировочная и спонтанная двигательная активность мышей не изменяется. Подавление этих реакций наблюдается после применения фторафура в дозе, превышающей терапевтическую (200 мг/кг). Фторафур не оказывает существенного влияния на биоэлектрическую активность головного мозга кроликов, а приводит лишь к незначительному уменьшению амплитуды колебаний биопотенциалов. Нейротоксичность фторафура отчетливо проявляется у собак и кошек — у них кратковременно повышается двигательная активность и возбудимость, иногда появляется агрессивность.
Фторафур оказывает гипотермическое действие, незначительно и кратковременно снижая температуру тела животных, однако она быстро возвращается к норме. В высоких дозах он проявляет аналгезирующий и противосудорожный эффект.
Препарат вызывает изменения в органах пищеварения. После однократного введения в субтоксической дозе, равной LD25, у животных отмечаются потеря аппетита, рвота, различная степень диареи, они становятся малоподвижными. При пятикратном введении той же дозы (по 120 мг/кг) вначале наблюдается возбуждение животных, затем возникает диарея, которая продолжается 6—9 дней.
Гистологически и гистохимически обнаруживается системность поражения пищеварительного тракта: тонкая и толстая кишка, желудок. Изменения эти носят дистрофический характер и сопровождаются полнокровием органов, снижением активности лактат- и сукцинатдегидрогеназы. Отмечено угнетение секреции слюнных желез.
По гепатотоксичности фторафур несколько уступает фторурацилу. Нестойкие изменения выявлены со стороны антитоксической функции печени, сдвиги происходят в углеводном, жировом, белковом и других видах обмена.
В печени животных уменьшается содержание гликогена. При этом снижается лишь суммарная гликолитическая активность, а активность ключевого фермента глюкогенолиза — фосфорилазы, а также фосфорфруктокиназы остается без изменений. Фторафур приводит к незначительному и нестойкому увеличению содержания липидов в клетках печени и сыворотке крови, преимущественно за счет повышения уровня триглицеринов и свободного холестерина.
Достоверных изменений картины белков сыворотки крови при введении фторафура в терапевтической дозе не выявлено. Лишь после пятикратного введения отмечается уменьшение общего количества белка за счет снижения содержания Р- и а-глобулинов. Через 2 нед. картина белков сыворотки крови полностью нормализуется. Незначительно изменяется и белково-азотистый обмен: отмечается лишь тенденция к повышению уровня остаточного азота за счет аминного азота и незначительные сдвиги в содержании белкового азота. В течение 10 дней после применения фторафура обнаруживается некоторая активация протеиназ в миокарде, селезенке и печени, а также повышение активности аминотрансфераз.
После лечения фторафуром больных раком желудка значительно возрастает (на 29,5%) фагоцитарная активность клеток кровеносной части рети- кулоэндотелиальной системы (РЭС) в кровяном русле, печени и селезенке, тогда как активность печеночной части РЭС не отличается от исходных величин.
Иммунодепрессивное действие фторафура выражено слабо. Проявляется оно в уменьшении клеточного состава лимфоидных органов и костного мозга после применения препарата в субтоксических дозах. При этом снижается содержание лимфоцитов крови, весовых коэффициентов вилочковой железы и селезенки, число кариоцитов в лимфоидных органах. Выраженность и длительность инволютивных процессов в лимфоидных органах зависят от дозы препарата. Репарация происходит довольно быстро. Изменения наблюдаются чаще со стороны гуморального, а также клеточного иммунитета. Иммунодепрессивному действию подвержена как индуктивная, так и продуктивная фазы антителогенеза с преимущественным угнетением антителопродуцентов. Процессы эти развиваются обычно быстро, но являются обратимыми. В малых дозах фторафур стимулирует иммунный ответ.
Фторафур проявляет анестезирующее действие: по анестезирующему эффекту 4% раствор фторафура (в такой концентрации он используется в лечебной практике) эквивалентен 0,5% раствору новокаина либо 0,25% раствору дикаина.
Препарат не обладает местнораздражающим действием. Примененный в пред- и послеоперационный период, он не замедляет заживление операционной раны животных, не вызывает каких-либо нарушений в формировании и созревании грануляционной ткани.
По спектру антибластического действия в эксперименте фторафур мало отличается от фторурацила. Химиотерапевтический индекс фторафура в 2 раза ниже, чем у фторурацила.
Механизм действия. Предполагается, что фторафур активируется в микросомальном аппарате печени с образованием «эндогенного» фторурацила. Действие последнего на делящиеся клетки может быть различным. Так, превращаясь в клетке в соответствующий дезоксирибонуклеозид, этот фторурацил становится сильным ингибитором тимидилатсинтетазы. В результате возникает дефицит тимидин-5-трифосфата. Наряду с этим фторурацил обладает способностью включаться в РНК вместо урацила и тем самым нарушать биологические ее функции.
В тонкой кишке из фторурацила образуется в 3—4 риза больше нуклеозидов, чем из фторафура. Этам, по-видимому, можно объяснить более низкую токсичность последнего.
Фторафур in vitro угнетает синтез макромолекул только в высоких кон-- центрациях, причем подавление биосинтеза нуклеиновых кислот выражено сильнее, чем торможение биосинтеза белка. В чувствительных клетках лейкоза La препарат лишь незначительно тормозит активность тимидилатсинтетазы и биосинтез тимина ДНК из 14С-формиата, тогда как включение другого предшественника ДНК 2-С-тимидина, напротив, повышается. Незначительно ингибирует фторафур включение в РНК 2-14С-оротовой кислоты и 2- С-урацила.
In vivo препарат существенно подавляет биосинтез как ДНК, так и (несколько сильнее) РНК лейкемических клеток (L-1210).
Изменения выявлены и в биосинтезе макромолекул нормальных пошей организма. Под влиянием препарата незначительно снижается содержание основных и суммарных белков и аминокислот в слюнных железах интактных крыс. Фторафур вызывает непродолжительное ингибирование биосинтеза ДНК в тонкой кишке. Признаков задержки белкового синтеза в элементах соединительной ткани не выявлено. Напротив, при уменьшении массы опухоли отношение коллаген— белок возрастает почти в 10 раз.
Под действием фторафура происходят сдвиги в энергетическом обмене. Уже через 2 дня после однократного введения препарата отмечается снижение концентрации АТФ в ткани печени (в среднем на 25%), тогда как содержание АДФ и АМФ не изменяется. На фоне уменьшения концентрации гликогена повышается содержание молочной кислоты в крови (на 20%) и, особенно в печени (на 50%), что свидетельствует об усилении гликолитических процессов. При этом повышается активность «маркерных ферментов» митохондрий — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы. На 4-й день, уровень АТФ в ткани печени повышается, а уровень тканевого дыхания, гликогена и активность ферментов достигают фоновых величин. К 6-му дню происходит вторая волна изменений — снижение уровня АТФ, повышение содержания АМФ (на 38%).
При курсовом введении фторафура отмечается лишь кратковременное и незначительное снижение содержания АТФ и гликогена при увеличении уровня молочной кислоты.
Имеются сведения о нарушении фторафуром ферментативных процессов в кишках, проявляющихся в снижении инвертазной и амилолитической активности в гомогенате тонкой кишки, что приводит к подавлению пристеночного гидролиза углеводов.
В механизме антибластической активности фторафура важная роль принадлежит его мутагенному действию. Оказалось, что in vitro опухолевые клетки более чувствительны к препарату, чем нормальные. У хомячков препарат не увеличивает числа аберраций ни в костном мозге, ни в чувствительных к нему опухолях. Но в клетках раковой опухоли человека СА-1, трансплантированной бестимусным мышам, количество аберраций повышается, тогда как в клетках костного мозга повреждений хромосом не возникает. Основным типом аберраций являются хроматидные делеции. Данные о мутагенной активности фторафура подтверждены на модели хромосом клеток лимфомы Беркитта человека, которые при воздействии препаратом повреждались больше, чем хромосомы нормальных лимфоцитов крови человека.В опухолевых клетках отмечена четкая зависимость цитогенетического действия препарата от его эффективности, тогда как в нормальных лимфоцитах такая зависимость отсутствует. Количество аберраций в опухолевых клетках, выше, чем в нормальных. Предполагается, что механизм мутагенного действия препарата заключается в нарушении репликации ДНК.
Фармакокинетика и метаболизм. Механизм превращения в организме фторафура во фторурацил окончательно не изучен. Известно, что этот процесс наиболее активно протекает в печени, мышце сердца и в исчерченных мышцах. Фторафур является аналогом дезоксиуридина и по химическому строению напоминает фторурацил. Но вместо рибозы он содержит тепрападрофурановое кольцо. Поскольку в этом кольце нет ни одной гидроксильной группы, фторафур не может превращаться в нуклеотид. Оказалось, что псевдонуклеозидная связь в молекуле фторафура устойчива к ферментативному расщеплению. Однако в водных растворах при подкислении среды или нагревании препарат сравнительно легко разрушается с отщеплением фторурацила. Одновременно с накоплением фторурацила повышается бактериостатическая активность препарата. Это и позволило заключить, что фторафур следует считать транспортной формой фторурацила.
Исследование метаболизма 2- 14С-фторафура в организме показало, что препарат медленно расщепляется гомогенатами тканей, прежде всего печени, с образованием фторурацила. Изучение метаболизма меченого фторафура у собак и обезьян выявило, что 85% выделенных радиоактивных продуктов связано с фторурацилом и его метаболитами. Образующиеся при этом метаболиты фторурацила катаболизируются и превращаются в 5,6-дигидро-5- фторурацил, а-фтор-Р-уреидо-пропионовую кислоту, а-фтор-Р-гуанидинопропионовую кислоту, а-фтор-Р-аланин- мочевину и оксид углерода (IV). В результате катаболизма фторурацила образуются соответствующие нуклеозиды и нуклеотиды.
Процесс метаболизма фторафура у разных видов животных неодинаков. Так, у собак в качестве первичного продукта метаболизма фторафура выделена мочевина, а у обезьян — фторуреидопропионовая кислота.
Природа метаболитов фторафура не зависит от способа введения.
В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что образование фторурацила из фторафура в печени не является единственным способом активации препарата. Оказалось возможным выделить еще 2 гидроксилированных метаболита фторафура, содержащих гидрокисльную группу в положении 3 и 4 тетрагидрофуранового кольца, которые, как предполагается, являются активными или могут быть промежуточными продуктами при образовании 5-фторурацила.
Указанные метаболиты по строению, более близки к эндогенным нуклеозидам пиримидинового ряда. Очевидно, что одним из путей активации фторафура может.быть его гидроксилирование в p-D-4-гидроксифторафур и превращение последнего при помощи тимидилатфосфорилазы в 5- фторурацил.
Возможно также, что при гидроксилировании фторафура происходит разрыв псевдогликозидной связи C-N и образуется окситетрагидрофуран, который в организме превращается в у-оксимасляную кислоту. Это соединение, обладая физиологической активностью может оказывать влияние и на терапевтическую активность фторафура.
После введения фторафура здоровым животным на хроматограммах гомогенатов селезенки и печени появляется еще одно достаточно интенсивное пятно, у которого Rf меньше, чем Rf фторафура и фторурацила. Это пятно идентифицировано как 5-фторуридин (ФУР). Его относят к продуктам превращения фторурацила. Полагают, что фторурацил является не единственным активным веществом при метаболизме фторафура. В организме он способен превращаться как минимум в 2 биологически активных соединения. Второе активное вещество пока не идентифицировано.
При введении фторафура Мышам на хроматограммах гомогенатов саркомы-180 появляется еще одно пятно, Rf которого близко к Rf 5- фторуридинмонофосфата (ФУМФ), однако достаточно достоверно оно еще не определено.
Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что основными продуктами метаболизма фторафура являются фторурацил, содержание которого особенно высоко в опухолевой ткани,. 5-фторуридин, обнаруживаемый в селезенке, вилочковой железе, печени, почках, а также в опухали, и пока не идентифицированный продукт анаболизма, образующийся преимущественно в опухолевой ткани.
Изучение распределения в организме меченого 2-14С-фторафура показало, что препарат медленно расщепляется в тканях, прежде всего в печени, с образованием свободного фторурацила и каких-то других активных соединений. Фторафур и его метаболит фторурацил длительно находятся в организме, обусловливая высокую терапевтическую активность препарата. Вместе с тем, при введении животным фторафура в нормальных тканях не создаются столь высокие концентрации фторурацила, как при экзогенном введении этого метаболита, чем, очевидно, можно объяснить меньшую токсичность фторафура. Существует точка зрения, что особенности фармакодинамики препарата в организме определяются больше его липофильностью по сравнению с фторурацилом, а также способностью связываться с белками сыворотки крови.
С помощью радиохроматографического метода установлено, что после внутривенного введения меченого фторафура крысам он циркулирует в крови не менее 6 ч. В течение этого времени наряду с фторафуром в крови обнаруживается и определенное количество фторурацила. Предполагается, что фторурацил медленно и постепенно отщепляется от молекулы фторафура, так как он в качестве метаболита последнего довольно длительно циркулирует в крови, тогда как при введении самого фторурацила уровень его в крови снижается практически до нуля в течение 2 ч. Поэтому фторафур рассматривается как препарат, обусловливающий возможность длительной циркуляции фторурацила, а продолжительность нахождения препарата в организме может в определенной мере определять и степень его антибластической активности.
Первая фаза динамики концентрации фторафура составляет 2 ч, а период полувыведения — 36 мин, тогда как для фторурацила продолжительность фазы динамики всего 60 мин, а снижение его концентрации в сыворотке крови в 2 раза происходит за 16 мин, т.е. фторурацил выводится из крови очень быстро. В второй фазе динамики концентрации сыворотка крови медленнее очищается от фторафура, чем от фторурацила, что свидетельствует о более длительном времени циркуляции и сохранении высокой концентрации фторафура в крови. Объяснением этому может служить и обнаруженный факт, что фторафур прочно связывается с белками крови. После биотрансформации фторафура в организме одновременно не создаются высокие концентрации фторурацила, а следовательно, не возникают тяжелые Побочные явления.
Предполагается, что препарат легко проникает через клеточные мембраны и распространяется путем пассивной диффузии.
Изучение распределения меченого фторафура показало, что максимум радиоактивности в почках, кишках и головном мозге здоровых животных достигается через 1—2 ч после введения, затем она постепенно снижается. В организме активный препарат обнаруживается длительно. Особенно высокое его содержание в крови и органах наблюдается первые 6 ч. Затем препарат выводится из большинства органов и лишь в толстой кишке фторафур. и его меченые метаболиты определяются в течение 24 ч.
Фторафур в высоких концентрациях накапливается в ткани головного мозга, что может свидетельствовать о проникновении препарата и продуктов его метаболизма через гематоэнцефалический барьер.
В отличие от большинства других антибластических веществ, особенно алкилирующего типа действия, фторафур и его метаболиты в больших концентрациях накапливаются в опухолевых клетках (саркома-180) и асцитической жидкости (карцинома Эрлиха), причем в опухолях, более чувствительных к препарату, содержание его выше. Высокое содержание препарата обнаружено также в лимфоидных органах — селезенке и вилочковой железе.
Выводится фторафур и радиоактивные продукты его биотрансформации
в основном через почки. Поэтому их содержание в моче обычно на 1—3 порядка выше, чем в желчи, крови и тканях. Экскреция радиоактивных веществ с мочой у крыс после внутривенного введения фторафура продолжается более 24 ч. Первые 2 ч его выведение медленное, затем оно постепенно усиливается. За сутки с мочой выводится до 55% введенной радиоактивности меченого фторафура.
Выявлены отличия в распределении препарата у здоровых и животных с опухолями. В крови и органах животных с перевивными опухолями фторафур обнаруживается в значительно меньших количествах, чем у здоровых, что может, по-видимому, указывать на способность активного препарата сорбироваться опухолевыми клетками.
Показания к применению препарата. Фторафур применяют при опухолях пищеварительного тракта — раке желудка, прямой и ободочной кишок, пищевода и поджелудочной железы. Препарат проявил эффективность также при раке молочной железы, нейроэктодермальных опухолях головного мозга, при раке яичников и печени.
Лечебный эффект фторафура при раке желудка не уступает эффективности фторурацила, а при раке прямой и толстой кишок превосходит его. Хорошие результаты наблюдаются у этой категории больных не только при внутривенном, но также и при пероральном применении препарата в капсулах либо при ректальном введении в свечах. В этих случаях максимальный эффект наблюдается при наличии метастазов рака пищеварительного тракта в печени, что объясняют особенностями фармакокинетики фторафура.
Препарат может вызывать субъективное и объективное улучшение у больных с начальными стадиями нейроэктодермальных опухолей головного мозга, а также в отдаленные сроки при наличии послеоперационного рецидива. Ремиссии иногда достигают 1,5 года.
Фторафур включают в некоторые схемы полихимиотерапии.
Способ применения и дозы. В клинике фторафур применяется в виде 4% стерильного водного раствора в ампулах по 10 мл и в виде капсул по 0,4 мг. В последние годы предложена также новая лекарственная форма в виде лиофилизированной натриевой соли препарата для приготовления инъекционных растворов.
Фторафур вводят внутривенно медленно 1 раз в день, но лучше через каждые 12 ч. В случае необходимости интервал может быть увеличен до 24 ч. Суточная доза препарата — 1,2—2 г. При введении 2 раза в день разовая доза — 0,6—0,8—1 г. Доза на курс лечения — 30—40 г, в отдельных случаях она может быть увеличена до 50—60 г.
Фторафур можно применять перорально в капсулах ежедневно по 1,2— 1,6 г в сутки длительно — до появления первых признаков токсичности. На курс назначают около 30 г.
Фторафур в свечах по 0,8—1 г вводят ректально 2 раза в день.
Побочное действие. Фторафур обычно хорошо переносится больными. Возникающие иногда побочные явления кратковременны и не тягостны. Непосредственно после внутривенного введения у больных может возникать головокружение, проходящее через 10—20 мин. Таким больным инъекции фторафура рекомендуется производить в положении лежа. Диспепсический синдром чаще появляется при пероральном применении препарата. Временное ухудшение аппетита не является поводом для прекращения лечения. Иногда могут появляться тошнота, рвота, диарея, легкая лейкопения и тромбоцитопения, угнетение клеточного иммунитета. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому возможно проявление нейротоксичности, особенно при использовании высоких доз.
Противопоказания. Не рекомендуется назначать препарат больным в терминальной стадии болезни, а также при наличии заболеваний печени и почек. Противопоказаниями являются лейкопения (менее 3-109/л лейкоцитов) и тромбоцитопения.
Форма выпуска и хранение. Фторафур выпускается в ампулах, содержащих 10 мл 4% раствора натриевой соли (400 мг), в упаковке 10 ампул- в капсулах по 0,4 г для применения внутрь, в упаковке 100 капсул и в виде свечей по 1000 мг (1 г) для ректального назначения. Препарат хранят в защищенном от света месте при температуре не выше +5 °С по списку А.
Препарат разработан в Латвии, производится и экспортируется фирмами Латвии, Литвы и Японии.

Внимание, только СЕГОДНЯ!