Подробно о хлорбутине - хлорбутин

Хлорбутин — Chlorbutinum.
Синонимы: Лейкеран, Хлорамбуцил, Ambochlorin, Amboclorin, С.В.1348, Chlorambucil, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echloril, Ecloril, Lenykoran, Leukeran, Leukoran, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
Хлорбутин относится к апкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов ароматического ряда. По химическим свойствам ароматические хлорэтиламины с непосредственной связью арил—азот обладают весьма малой основностью и не способны образовывать устойчивые соли. Их гидролиз и взаимодействие с тиосульфатом натрия происходят очень медленно. Хотя у этих соединений вследствие электронакцепторного действия фенильного ядра стабильность циклических соединений должна быть снижена, однако при их гидролизе образуется циклический этилениммониевый катион. Скорость его образования зависит от донорно-акцепторных свойств заместителей ароматического ядра и степени замещения атома азота.
Хлорбутин является хлорэтиламинным производным фенилмасляной кислоты, содержащим при атоме две хлорэтиламинные группы. По химической структуре это у1п-Ди-(2-хлорэтил)аминофенил]-масляная кислота.
Это белый или с розоватым либо кремовым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом, легко растворим в спирте, хлороформе и эфире, практически не растворим в воде. В медицинской практике используется в виде таблеток.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Хлорбутин — препарат средней токсичности. В связи с плохой растворимостью в физиологических растворителях в эксперименте и клинике он применяется перорально.
Многократное введение хлорбутина здоровым животным в МПД вызывает главным образом угнетение кроветворения. После введения препарата по 10 мг/кг в течение 6 дней у мышей развивается лейкопения с преимущественным угнетением лимфопоэза. Общее содержание лейкоцитов снижается до 15—50% от исходных данных. Полная нормализация картины белой крови обычно наступает через 2—3,5 нед., при этом число гранулоцитов восстанавливается обычно на 6—8-й день, а количество лимфоцитов — на 12—24-й день.
В эксперименте хлорбутин проявил значительную противоопухолевую активность, особенно в отношении опухолей соединительнотканного происхождения.
Многократное (15 дней) ежедневное внутрибрюшинное введение крысам препарата в МПД в ряде случаев вызывает полное рассасывание саркомы-45 с образованием соединительнотканного рубца. При этом в течение 2 мес. не возникает рецидива.
По фармакологическим свойствам ароматические хлорал килам ины отличаются от алифатических тем, что даже в больших дозах не проявляют холинергического действия. Это относится и к хлорбутину. Объясняется это тем, что после введения хлорбутина, как и других ароматических хлоралкиламинов, вследствие более слабой основности их азота в организме происходит очень медленное образование циклического этилениммониевого иона, по структуре близкого холину.
Хотя угнетение кроветворения является одним из характерных свойств этого препарата, однако оно не столь выражено, как у препаратов алифатического ряда (эмбихин, новэмбихин).
Хлорбутин вызывает определенные сдвиги в эндокринной системе. При однократном введении МПД и несколько меньшей дозы препарат приводит к значительному повышению секреции кортикостерона, причем максимальный уровень гормона отмечается уже через 24 ч. Столь быстрый подъем гормональной активности, однако, кратковременный и нестойкий и приобретает фазовый характер. На 3-й день секреция гормона нормализуется,, на 5-й день снова повышается, но не столь резко, на 7-й день снова снижается до фоновых показателей, а на 10—15-й опять наблюдается пик подъема глюкокортикоидной активности надпочечников. Масса надпочечников при этом также повышается. Хотя в течение 2 нед. доминирует повышенная активность кортикостерона, тем не менее после введения АКТГ на фоне максимума секреция гормона снижается.
Чувствительной к препарату оказалась и щитовидная железа. Динамическое исследование свидетельствует о том, что ее функциональная активность через 10—15 дней очень высокая, с развитием признаков истощения и фиброза стромы.
Определенные изменения вызывает хлорбутин в фагоцитарной активности клеточных элементов, играющих важную роль в защитных реакциях организма. В первые двое суток после однократного введения препарата в МПД фагоцитарный индекс и фагоцитарная активность нейтрофильных лейкоцитов, как правило, повышаются, а затем, начиная с 3-го по 10-й день, постепенно снижается. Лишь через 2 нед. эти показатели нормализуются. Выявлена связь между показателями глюкокортикоидной активности надпочечников и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов: максимальное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов совпадает с, максимальным увеличением секреции кортикостерона.
Хлорбутин приводит также к изменению иммунологических свойств, он снижает титр гетерогемагглютинина у цыплят.
В терапевтических дозах препарат вызывает ряд сдвигов в метаболических процессах организма животных, свидетельствующих о значительном влиянии его на обмен белков, жиров, углеводов и окислительно-восстановительные процессы. Биохимические изменения проявляются в снижении активности карбоангидразы, каталазы, транскетолазы, псевдохолинэстеразы, протеаз крови и содержант аскорбиновой кислоты в печени. Активность фосфатаз, содержание остаточного азота и пировиноградной кислоты в крови увеличиваются, однако активность трансаминаз остается в пределах нормы.
Механизм действия. Механизм биологического действия хлорбутина в общем сходен с таковым других алкилирукмцих препаратов. Препарат поражает две основные жизненно важные системы опухолевой клетки — синтез ДНК и митохондриальный аппарат, т.е. нарушает энергетику клетки. При этом в большей мере повреждается митотическая активность в опухолевых клетках (снижение на 48—70% к 6-му дню до полного исчезновения к концу курса) и в меньшей мере — в кроветворной ткани: в клетках гранулоцитарного ряда — на 45%, в лимфатических узлах — на 66%, в селезенке — на 70%, в эритроидных клетках — на 36%
Фармакокинетика и метаболизм. При попадании в организм препарат подвергается метаболическим превращениям. В кровеносном русле он связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбуминами и в меньшей мере с у-глобулином и гемоглобином, образуя комплекс, который поддерживается нековалентной связью. Образование этого белкового комплекса обусловлено адсорбцией гидрофобного характера. Предполагают, что белки не только повышают накопление, но и задерживают гидролиз препарата в опухолевых клетках. Как и большинство алкилирующих веществ, хлорбутин проникает через клеточные мембраны, пассивно диффундируя. Установлено, что одним из продуктов метаболизма хлорбутина является N- бис(дигидроксиэтил)-фенилмасляная кислота. В качестве метаболитов препарата выделяются также монооксипроизводные и фенилуксусная кислота.
В организме препарат обнаруживается в течение 8 ч. Гомогенатами различных тканей и органов он сорбируется по-разному. В активно пролиферирующих клетках селезенки, семенников и опухоли у крыс концентрация реакционноспособных хлорэтиламинных групп обычно низкая, а в органах, обладающих барьерными функциями (печень, почки), содержание их довольно высокое. В течение первых 15 мин в сыворотке крови обнаруживается 77,9%, в гомогенатах печени — 10,5% активного препарата, а через 30 мин — в сыворотке крови содержание этих групп снижается до 25—30%.
Имеются существенные отличия в характере распределения хлорбутина в органах и тканях как по уровню концентрации препарата, так и по длительности его обнаружения. Как у здоровых, так и у животных с опухолью при внутрибрюшинном введении наибольшая концентрация препарата обнаруживается в сыворотке крови, наименьшая — в скелетных мышцах и селезенке. Обращает внимание также низкое содержание препарата в ткани опухоли. Максимальной концентрации хлорбутин в органах достигает в течение 1 ч, после чего его содержание постепенно снижается. Выделяется препарат в очень незначительных количествах, главным образом с мочой, на протяжении 12—16 ч, причем основная часть (до 80%) элиминируется в течение первых 6 ч, хотя выводится всего 0,9% и 1,8% препарата (у крыс с опухолями и у здоровых соответственно).  
Обращает внимание то, что у животных с опухолями элиминируется лишь 50% количества препарата, выделяемого здоровыми крысами. Это, по-видимому, свидетельствует о том, что при наличии в организме опухоли степень связывания хлорбутина тканями выше, чем у здоровых, а возможно, сама опухолевая ткань в значительной мере связывает препарат.
Сходные данные получены в клинике. Основное количество алкилирующих групп препарата выводится у больных с мочой за 6 ч, а полностью их элиминация происходит за 24 ч, правда, относительное их количество было выше (до 29%).
Распределение в организме хлорбутина, меченного 3Н, в общих чертах сходно с распределением, определяемым с помощью у-(4-нитробензил)пиридина (по алкилирующим группам), хотя имеются и некоторые различия. У крыс с саркомой Иошида (асцитная форма) максимальная радиоактивность в большинстве органов, кроме почек, также обнаруживается через 1 ч после введения препарата.
За сутки с мочой выводится несколько меньше препарата и его меченых метаболитов — до 60% введенной активности.
Выявлены существенные различия в связывании 3Н-хлорбутина чувствительной и устойчивой тканью саркомы Иошида. Как в первые 6 ч, так и через 24 ч уровень радиоактивности в ткани чувствительного варианта опухоли был в 1,5—2 раза выше, чем в ткани устойчивого варианта. Эта закономерность сохраняется и при анализе распределения радиоактивности, «вязанной с фракциями ДНК, РНК и белков.
Показания к применению препарата. В связи с удобством применения для длительной терапии хлорбутин широко используется в онкологической практике для лечения лейкемических форм хронического лимфолейкозе, лимфогранулематоза, злокачественных лимфом, болезни Брилла—Симмерса и других видов лимфом. Объективного улучшения можно достичь также при раке яичников, молочной железы, опухоли яичка и саркоме Калоши. Ремиссии бывают различной продолжительности, иногда достигают 1 года.
Особенно хороший результат лечения наблюдается при хроническом лимфолейкозе. У этой категории больных удается достичь полной Клинической ремиссии до 6 мес. и более почти в 50% случаев. Наряду с уменьшением увеличенных лимфоузлов, печени и селезенки, снижением количества лимфоцитов отмечается увеличение числа нейтрофильных лейкоцитов и улучшение показателей красной крови. Наилучший лечебный эффект достигнут при болезни Брилла—Симмерса.
Лечебный эффект препарата при лимфогранулематозе выражен слабее, чем после применения других алкипирующих соединений, и развивается в более поздние сроют (через 2—3 нед.) от начала химиотерапии. Однако угнетение кроветворения наблюдается реже и в меньшей степени, а восстановление картины крови наступает обычно в более короткие сроки. При лимфосаркоме и ретикулосаркоме ремиссии обычно короткие.
Способ применения и дозы. Хлорбутин принимают внутрь в таблетках, содержащих по 2 и 5 мг препарата. Суточная доза 0,2—0,3 мг/кг (5—10 мг на больного). Высшая разовая и суточная доза препарата для взрослых 0,015 г (15 мг). Курс лечения продолжается обычно 3—6 нед. Курсовая доза составляет 300—600 мг. При снижении в результате проведенного лечения числа лимфоцитов крови до 20-109/л — 25-10 /л больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2—5 мг препарата через день или 1—2 раза в неделю. При отсутствии эффекта в течение 3—4 нед. хлорбутин отменяют и назначают терапию другим препаратом.
Побочное действие. Хлорбутин в лечебных дозах переносится бальными в основном хорошо. В процессе длительного лечения препаратом может наблюдаться отсроченная умеренная гранулоцито- и тромбоцитопения, а также анемия. Тошнота и рвота наблюдаются редко. Иногда появляются боль в эпигастральной области, дерматиты, нарушения функции печени и менструального цикла.
Противопоказания. Не рекомендуется применять хлорбутин при тяжелых заболеваниях пищеварительного тракта, непосредственно после лечения другими цитостатиками и лучевой терапии, при выраженной лейкопении, тромбоцитопения и анемии, а также при беременности.
Форма выпуска и хранение. Хлорбутин выпускается в таблетках, содержащих по 0,002 и 0,005 г (2 и 5 мг) препарата В упаковках по 100 таблеток. Хранят хлорбутин в плотно закупоренных склянках, в сухом, прохладном и защищенном от света месте по списку Б.
На западном рынке выпускается фирмой «Wellcome» (Англия), а в странах СНГ — Россией, экспортируется из Монако и Швеции.

Лечение осложнений и отравлений. См. Новэмбихин.