Подробно о проспидине - проспидин

Проспидин — Prosfimum.
Синонимы: Prospidii chloridum, Prospidium chloride, Prospidin.
Проспидин — оригинальный препарат, при синтезе которого в качестве носителя галогеналкиламинных группировок использована трициклическая пиперазиновая система. 
По химическому строению препарат сходен с 6ис-(2-хлорэтил) аминами, однако существенно отличается от них тем, что сложная гетероциклическая часть его молекулы содержит четвертичные атомы азота, а вместо хлорэтильных радикалов имеются хлороксипропильные группы, присоединенные к двум полярно расположенным атомам азота. Сходство строения проспиди- на с хлорэтиламинами позволяет некоторым авторам отнести его к соединениям алкилирующего типа действия. Однако связь ди-(2-хлорэтил)- аминогруппы с таким гетероциклом, как диспиротрипиперазиний, т.е. с три- циклической пиперазиновой системой  придает препарату специфичность.
По химической структуре это дихлорид N, Мп-ди-(7-хлор-{5- оксипропил)-1М N``-диспиротрипиперазиния.
Проспидин — белый кристаллический порошок, без запаха или со слабым запахом формальдегида, легко растворим в воде и плохо — в спирте. Препарат не имеет постоянной температуры плавления, устойчив при хранении в сухом состоянии, в водных растворах постепенно разлагается.
Фармакологические свойства в терапевтическое действие. По биологическим свойствам и механизму антибластической активности проспидин значительно отличается от алкилируюпшх соединений. Существенным преимуществом этого препарата является относительно малая токсичность и большая широта терапевтического действия, выявленные в эксперименте и подтвержденные в клинике.
Проспидин значительно менее токсичен, чем другие применяемые в лечебной онкологической практике антибластическиё вещества.
Химиотерапевтический индекс препарата в 2—5 раз выше, чем у близких по строению соединений. После введения проспидина в летальных дозах у животных уже в первые минуты развиваются токсические явления, проявляющиеся учащением сердцебиения, резкой одышкой, экзофтальмом, периодическим сокращением отдельных пучков мышц конечностей и спины. Через 10—25 мин эти симптомы постепенно проходят.

В дальнейшем у животных развиваются общая слабость, вялость, диарея.
В условиях острого опыта под влиянием проспидина функции сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем существенно не изменяются. На изолированные гладкомышечные органы препарат оказывает слабое спазмолитическое действие. После введения токсических доз препарата отмечается нарушение проницаемости клубочков и дегенерация эпителия извитых канальцев почек. Возникающие в органах структурные изменения обратимы и у выживших животных постепенно исчезают без дополнительной терапии. В МПД проспидин вызывает у животных лишь повышение диуреза на 45— 50%, незначительную гипоплазию лимфоидной и в меньшей мере — миелоидной ткани.
Проспидин обладает кумулятивным действием. При внутривенном введении 5% и 10% водного раствора препарата и введении его в конъюнктивальный мешок кролика местного раздражающего действия не обнаружено.
Противоопухолевая активность проспидина доказана на широком спектре перевивных злокачественных опухолей эпителиального, соединительнотканного и лимфоидного происхождения, а также при лейкозах у животных.
В терапевтической дозе препарат не вызывает структурных нарушений в органах животных. Умеренные изменения микроструктуры гипопластического характера отмечаются лишь после введения проспидина в полулегальной дозе. Более чувствительны к действию препарата вилочковая железа, селезенка, костный мозг и почки. Влияние проспидина в токсических дозах на тимико-лимфоидную систему сходно с действием препаратов группы хлорэтиламинов. Увеличение массы надпочечников, наблюдаемое после введения полулетальной дозы, рассматривается как проявление стрессовой реакции. В других эндокринных органах после введения полулетальной дозы структурных нарушений не обнаружено, лишь в некоторых выявлены функциональные изменения. В терапевтической дозе препарат, напротив, вызывает повышение функционального состояния щитовидной железы и гипофиза.
Немаловажным является также и то, что в оптимальных терапевтических дозах проспидин практически не угнетает кроветворения, в частности лейкопоэза, что выгодно отличает его от ряда других препаратов. Иммунодепрессивные свойства проспидина выражены слабо и проявляются лишь при применении препарата одновременно с началом активной сенсибилизации животных.
Механизм действия. В механизме противоопухолевой активности проспидина важная роль принадлежит структурным элементам молекулы этого соединения, в частности, наличию галогена в у-хлор-в-оксипропильных группах и диспиротрипиперазиниевой системы с двумя четвертичными атомами азота.
У животных с саркомой-45 после введения проспидина в ядрах опухолевых клеток не обнаруживается различий в содержании ДНК по сравнению с контрольными. По влиянию на внутриклеточные процессы это отличает проспидин от противоопухолевых препаратов алкилирующего типа действия, которые в большинстве случаев вызывают уменьшение содержания ДНК и РНК в клетках. О таком механизме действия проспидина говорит и тот факт, что вязкость растворов ДНК, аэробный, анаэробный гликолиз и дыхание под его влиянием не изменяются. Не выявлено также существенных различий в активности растворимой АТФ-азы в опухоли, селезенке и вилочковой железе животных с опухолью и в продолжительности фаз митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после частичной гепатэктомии.
Существует точка зрения, что важная роль в механизме действия препарата принадлежит мембранам. Основанием к такому предположению служит то, что в молекуле проспидина имеются четвертичные атомы азота, у которых способность проникать через биологические, мембраны меньше, чем у третичных аминов. Взаимодействие препарата с плазматической мембраной, имеющей значение в регуляции деления клетки, может в определенной мере объяснить его влияние на опухолевый рост.
В эксперименте показано, что проспидин приводит к уменьшению ионной проницаемости плазматических мембран опухолевых элементов. Предполагается, что избирательность действия препарата определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.
Высказывается мнение, что проспидин вообще не проникает в опухолевую клетку, а оказывает существенное воздействие на ее ионный гомеостаз (уменьшение переноса ионов К+ и Na). Это приводит к нарушению абсолютной концентрации ионов в клетке и нормального соотношения K/Na, что в свою очередь может оказывать влияние на активность ряда ферментных систем, биосинтез ДНК и протекание многих жизненно важных для клетки биохимических процессов. Не исключено, что проспидин оказывает повреждающее действие на рецепторные зоны мембран, включающие встроенные в нее молекулы ферментов. В этом плане наибольший интерес представляет аденилциклаза (АЦ) — фермент, катализирующий образование циклического аденозин-3,5-монофосфата из АТФ.
В механизме противоопухолевого действия проспидина определенное значение придается антимитотическому эффекту. Хромосомные аберрации выражаются отставанием хромосом, возникновением хромосомных мостиков и фрагментаций. Преимущественным типом повреждения хромосом в метафазе опухолевых клеток являются делеции, количество которых составляет 80%. Количество метафаз с транслокациями среди других типов аберраций обычно невелико (10—20%).
Имеются сведения о значении стадии митоза в эффективности проспидина. При введении препарата за 5 ч до подъема митотической активности антибластическое действие выше, чем при введении препарата на фоне ее снижения.
Проспидин не изменяет скорость индуцированной пролиферации и продолжительность фаз митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после частичной гепатэктомии, а также количество митозов в клетках роговицы глаза и костного мозга крыс с саркомой-45. В опухолевых клетках число патологических митозов в 1-е сутки отчетливо увеличивается. Особенно чувствительными к проспидину оказались клетки в стадии G1, тогда как клетки, находящиеся в стадии G2, способны завершить клеточное деление.
В механизме цитотоксического действия проспидина важная роль принадлежит реакции его с тканевыми сульфгидрильными группами опухоли и нормальных тканей.
В эксперименте установлено, что противоопухолевая активность проспидина в определенной мере зависит от функционального состояния эндокринных органов и, в частности, опосредуется через систему гипофиз — щитовидная железа. Это подтверждается данными об усилении антибластической активности препарата у животных с удаленными гипофизом и щитовидной железой при отсутствии повышения его токсического влияния на организм. А введение трийодтиронина совместно с проспидином, напротив, приводит к снижению и даже к исчезновению противоопухолевого эффекта препарата.
Проспидин при многократном введении не изменяет, а иногда слабо стимулирует активность неспецифических оксидаз печени, ее метаболическую активность. На фоне выраженного антибластического эффекта после терапии проспидином отмечается увеличение содержания общего белка в основном за счет у-глобулиновой и частично а2- и в-глобулиновой фракций.
В терапевтических дозах проспидин после внутрибрюшинного введения крысам с саркомой-45  не изменяет активности растворимой АТФ-азы в опухоли, селезенке и вилочковой железе. Под влиянием МИД этого препарата активность рАТФ-азы уменьшается в селезенке и кратковременно увеличивается в опухоли.
Таким образом, по механизму биологического действия проспидин заметно отличается от препаратов алкилирующего типа. Отличия проявляются в фармакокинетике, фармакодинамике, в действии на иммунологические механизмы, во влиянии на внутриклеточные процессы — дыхание и гликолиз, активность растворимой АТФ-азы и проницаемость плазматических мембран опухолевых клеток.
Фармакокинетика и метаболизм. Характерным свойством 14С- проспидииа (метка в оксихлорпропильной группе) является быстрое исчезновение препарата из крови животных без опухолей. Уже через 2 мин после однократного внутривенного введения 500 мг/кг в плазме крови полярографически определяется всего 1/3 радиоактивности проспидина, а через 2 ч обнаруживаются лишь следы метки. При радиометрическом методе исследования уровень радиоактивности несколько выше. Через 5 мин определяется 55%, через 15 мин — 39%, а через 2 ч — 13% введенного изотопа. Для 85% введенного радиоактивного препарата период полувыведения составляет 15 мин, для 10%—1,5ч,а для4%— 6ч.
С помощью радиохроматографии показано, что уже через 5 мин наряду с неизмененным препаратом в небольшом количестве в течение часа появляются его меченые, пока еще не идентифицированные продукты биотрансформации, которые довольно быстро исчезают из кровеносного русла. Через 6 ч ни препарат, ни его метаболиты в сыворотке крови не определяются. Причиной столь быстрого выведения 14С-проспидина из крови, по-видимому является то, что он слабо связывается с сывороточными белками и циркулирует в кровеносном русле преимущественно в свободном состоянии. Электрофоретически обнаружено, что лишь около 70% введенного препарата связывается с кислотонерастворимыми белками сыворотки крови. Причем, в отличие от других алкилирующих соединений, проспидин примерно в одинаковой степени реагирует с различными фракциями белков — не альбуминами, и с глобулинами.  -
Распределение радиоактивной метки в организме в значительной мере зависит от пути поступления С-проспидина. После внутривенного однократного введения интактным животным отмечается неравномерное поступление его и продуктов биотрансформации в органы и ткани. Высокий уровень радиоактивности зафиксирован в органах дыхания (гортань, трахея, крупные бронхи), преимущественно в цитоплазме клеток гиалинового хряща, надхрящнице, в межуточном веществе и слизистой оболочке, при этом отмечено очень медленное выведение радиоактивности. Уже в первые 5—15 мин значительная радиоактивность определяется в почках, легких, коже, кишках, поджелудочной железе, костной ткани. Сравнительно низкое содержание С-проспидина и продуктов его метаболизма обнаружено в печени, селезенке и лимфатических узлах. В течение 30 мин содержание метки в органах и тканях быстро уменьшается. По удельной радиоактивности в ранние сроки после введения проспидина гортань, трахея и бронхи уступают дашь почкам, легким, кишкам и коже, содержащим наибольшее количество С-изотопа. Радиоактивность в органах дыхания не изменяется в течение пяти дней, что связано с низким уровенем обмена веществ в них. Эти данные коррелируют с высокой эффективностью проспидина при лечении бальных раком гортани и папилломатозом верхних дыхательных путей.
Особенно резкое снижение радиоактивности отмечается в гипофизе, кишках, легких, семенниках, головном мозге, щитовидной железе, костной ткани, поджелудочной железе, почках, коже и селезенке. В остальных органах  (печень, сердце, мышцы, надпочечники, вилочковая железа, лимфоузлы) радиоактивность снижается равномерно и постепенно.
Выявлены особенности распределения С-проспидина и в более поздние сроки. Через 2 ч содержание препарата и его метаболитов в различных органах и тканях, за исключением почек, приблизительно одинаковое. Значительный уровень радиоактивности в почках (до 10% от исходной) держится в течение суток, а иногда и более. Предполагается, что незначительное содержание изотопа в тканях обусловлено наличием его в тканевых белках, а высокие концентрации в почках — быстрым выведением препарата и его метаболитов из организма.
После однократного внутривенного введения 14С-проспидина интактным животным основное количество изотопа выводится преимущественно почками и меньше — через пищеварительный канал. В течение первых суток 70—80% меченого препарата и метаболитов обнаруживается в моче и лишь до 7%— в кале. В неизмененном виде большая часть С-проспидина выводится в течение первого часа, а через 6 ч неизмененного препарата в моче нет.
Распределение С-преспидина по органам и тканям после перорального введения несколько отличается. Уровни удельной радиоактивности органов и тканей в несколько десятков раз ниже и выведение из них изотопа более медленное, чем после внутривенного введения. Наибольшая удельная радиоактивность определяется в стенке желудка. Из пищеварительного канала проспидин всасывается довольно быстро, но в небольшом количестве (около 20%), и уже через S мин радиоактивность обнаруживается во всех органах. А через 15 мин максимальное накопление, С-метки определяется в крови, легких, селезенке, почке, коже, костной ткани. К этому времени радиоактивность повышается и в стенке тонкой кишки, где, по-видимому, продолжается всасывание С-проспидина.
При пероральном применении С-проспидина порядок расположения органов по степени накопления радиоактивности изменяется. После пищеварительного канала наибольшая радиоактивность определяется в печени, куда меченый препарат попадает, вероятно, через систему воротной вены.
При нанесении 14С-проспидина на кожу в виде 10% мази он по ходу фолликулов волос диффундирует через неповрежденную кожу и задерживается в зернистом и базальном слоях эпидермиса, в стенке фолликулов волос и особенно в фибробластах собственно кожи. Об интенсивности всасывания и поступления препарата в более глубокие слои кожи свидетельствует значительный уровень радиоактивности на месте нанесения мази и постепенное его повышение в течение 1 ч. Препарат и радиоактивные продукты его метаболизма довольно быстро, но в небольшом количестве обнаруживаются в крови и органах, причем уровень радиоактивности в них во много раз ниже, чем при внутривенном введении, и в 2—3 раза ниже, чем при пероральном применении.
При ежедневном введении в течение 4 дней С-проспидина содержание изотопа у животных после каждой инъекции существенно не изменяется и в основном сохраняется на одном уровне в большинстве органов и тканей, что может свидетельствовать об отсутствии кумуляции препарата и его метаболитов. Исключение составляют печень, почки и легкие, где уровень радиоактивности с каждой следующей инъекцией возрастает, что, по-видимому, связано с выделительной и детоксицирующей функциями этих органов.
Характер распределения и выведения меченых продуктов v животных с саркомой-45 мало отличается от таковых у интактных крыс. С-Проспидин так же быстро и примерно за такое же время исчезает из крови. Уже через 5 мин в крови определяется только 51% введенной радиоактивности. Снижение ее в дальнейшем происходит несколько медленнее. Так же быстро и неравномерно выводится препарат из крови животных, причем сохраняется почти такой же порядок расположения органов по уровню радиоактивности;

выводится С-проспидин и его метаболиты преимущественно почками. Различия в основном являются количественными и касаются главным образом уровня радиоактивности в органах и тканях и скорости выведения из них С- изотопа.
Относительно высокая концентрация меченого препарата обнаруживается в опухоли (саркома-45). Уже через 5 мин после введения уровень радиоактивности в опухоли такой же, как в крови, превышает радиоактивность в остальных органах в 1,5—3 раза, но ниже радиоактивности ткани почек в 10 раз и легких — в 2 раза. Через 30 мин после введения радиоактивность опухолевой ткани в 1,5—2 раза выше ее уровня в крови. В дальнейшем радиоактивность постепенно снижается и через 6 ч составляет 0,6% от исходной величины. Все это свидетельствует об определенной избирательности в накоплении 14С-проспидина и продуктов его превращения в опухолевой ткани, что коррелирует с высокой чувствительностью саркомы-45 к этому препарату. Таким образом, наличие опухоли в организме в определенной мере сказывается как на распределении  С-проспидина по органам и тканям, так и на скорости выведения препарата и продуктов его биотрансформации из организма.
Имеются некоторые особенности в распределении  С-проспидина, меченного по диспиротрипиперазиниевой части его молекулы. Если в первые 30 мин не отмечается различий в уровне радиоактивности, то уже через 1 ч концентрация препарата, меченного по диспиротрипиперазинию, в большинстве органов и тканей значительно превышает уровень радиоактивности препарата, меченного по у-хлор-р-оксипропильной группе. В следующие 6 ч различие в уровне метки продолжает увеличиваться. Из этого следует, что в интервале времени 1—6 ч и более под влиянием ферментных систем в органах и тканях преобладают процессы, приводящие к отщеплению от молекулы проспидина у-хлор-р-оксипропильной группы, которая в виде метаболитов, содержащих радиоактивный изотоп, постепенно выводится из организма. Диспиротрипиперазиновый же фрагмент молекулы препарата накапливается в организме.
Внутрицеллюлярное распределение меченого проспидина сходно с таковым других препаратов. После внутривенного введения С-проспидин и меченые продукты биотрансформации быстро проникают в клетки как опухолевой, так и нормальных (печень, селезенка) тканей животных с саркомой- 45 и неравномерно распределяются между внутриклеточными структурами. Радиоактивность определяется уже через 5 мин во всех субклеточных фракциях ядерной, митохондриальной и микросомальной, но основное количество С-изотопа обнаруживается в цитоплазме клеток.
По сравнению с другими антибластическими веществами относительно более высокий уровень радиоактивности обнаруживается в митохондриальной и мембранной фракциях клеток опухоли и печени, однако содержание проспидина и его активных метаболитов в митохондриях клеток опухоли ниже, чем в митохондриях печени, что отличает его от алкилирующих веществ.
Изучение метаболизма проспидина показало, что конечным продуктом гидролиза его эпоксиформы является дихлорид N, №"`-ди(в, у- диоксипропил)-№`, N``-диспиротрипиперазиния. Гидролиз сопровождается отщеплением двух молекул НС1 и образованием дипротонированной формы диола — конечного продукта реакции. Не исключено, что в метаболизме проспидина принимают участие митохондриальные ферменты. В течение 30 мин в 1,5—2 раза повышается радиоактивность ядерной фракции клеток печени, которая продолжает увеличиваться в течение первых суток.
Показания к применению препарата. В клинике проспидин проявляет высокую противоопухолевую активность при раке гортани и злокачественных опухолях глотки, при папилломах верхних дыхательных путей, первичном
ретикулосаркоматозе кожи, ангиосаркоме Калоши, при всех формах грибовидного микоза, двусторонних ретинобластомах и III стадии односторонней ретинобластомы, при кожных ретикулезах.
Особенно выраженный клинический эффект отмечается после химиотерапии больных раком гортани. Значительного субъективного улучшения и объективного уменьшения размеров опухоли, вплоть до полной ее регрессии, можно достичь более чем в 70% случаев. У большого процента больных, страдающих ангиосаркомой Калоши и ретикулезом кожи, с помощью проспидина наступает выраженное клиническое улучшение, а иногда — полное выздоровление. Эффект более выражен при сочетании проспидина с кортикостероидами (преднизолои, триамцинолон или дексаметазон).
В сочетании с облучением проспидин успешно используется для лечения ретинобластомы у детей.
У онкологических больных проспидин проявил также отчетливое противовоспалительное действие: при выраженном лейкоцитозе и повышенной СОЭ эти показатели нормализовались. В клинике выявлены и гипотензивные свойства препарата.
Препарат можно применять в сочетании с лучевой терапией и другими цитостатиками, а при папилломатозе гортани и трахеи — в виде аэрозольных ингаляций после оперативного удаления папиллом.
Способ применения и дозы. Проспидин применяют внутривенно, внутримышечно или местно (в виде 30 или 50% мази). Внутривенное введение несколько более эффективно, чем внутримышечное. Возможно и внутриартериальное введение препарата. Разовая (она же суточная) доза может колебаться от 100 до 400 мг в зависимости от общего состояния больного, распространенности опухолевого процесса и переносимости препарата.
Лечение можно проводить в двух режимах:
Чаще назначают непрерывный режим введения препарата. Инъекции производят ежедневно, через день или 2 раза в неделю. Лечение обычно начинают с небольшой дозы — 100 мг препарата. Через 3—6 дней дозу можно повысить до 150—250 мг и более. Курсовая доза препарата от 3000 до 6000 мг. Оптимальной признается доза 300—400 мг через день или по 200 мг ежедневно.
Прерывистый режим — внутримышечно вводят по 800—1000 мг препарата 1 раз в 5 дней.
Детям проспидин назначают из расчета 3—6 мг/кг. Первая разовая доза составляет 30 мг препарата, а затем в зависимости от массы тела ребенка внутривенно вводят однократно от 40 до 120 мг 5 раз в неделю, на курс 25— 30 инъекций. Средняя курсовая доза составляет от 1000 до 3000 мг.
При лечении ретинобластом у детей: препарат применяют внутримышечно, подконъюнктивально или ретробульбарно. Повторные курсы лечения проспидином проводят через 1,5—Змее.
Побочное действие. Проспидин, как правило, переносится больными хорошо. В терапевтических дозах он мало токсичен, практически не вызывает изменений в системе кроветворения.
При достижении больших суммарных доз препарата и чаще при ежедневном его введении могут возникнуть симптомы нейротоксичности , парестезии, повышенная чувствительность кожи к холоду, покалывание в кончиках пальцев рук, онемение кожи лица, пальцев рук, языка.
Иногда возможно снижение аппетита, тошнота, головная боль, головокружение, сонливость, кратковременная потеря сознания, изредка — стоматит, алопеция, боль в икроножных мышцах, гипокалиемия.
При применении проспидина в виде мази могут наблюдаться местные реакции — легкая гиперемия и отечность надгортанника и черпаловидных хрящей, иногда — образование фиброзных налетов. Реактивные явления со стороны гортани могут вызвать приступы кашля, заканчивающиеся рвотой.

Наиболее тяжелым осложнением является токсическое действие препарата на почки, которое может возникнуть к концу курса лечения. В этих случаях нарушается выделительная функция почек, в моче появляются белок, эпителий, гиалиновые цилиндры, в крови повышается содержание мочевины, креатина, мочевой кислоты.
Побочные явления обычно обратимы и проходят при отмене лекарства, снижении дозы или увеличении интервалов между инъекциями.
Противопоказания. Сердечно-сосудистая недостаточность в фазе декомпенсации, заболевания почек и печени, сопровождающиеся нарушением их функции при вертебро-базилярной сосудистой недостаточности.
Форма выпуска и хранение. Проспидин лиофилизированный выпускается в герметически укупоренных флаконах по 0,1 г в каждом флаконе либо в виде 30 или 50% мази в тубах, содержащих по 15 и 30 г препарата. Хранить следует в прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Проспидин разработан и производится в России.