Подробно о тамоксифене - тамоксифен

Видео: Tamoxifen and Mammograms after breast cancer

Видео: Тамоксифен | инструкция по применению

Тамоксифен — Tamoxifenum.
Синонимы: Зитазониум, Нолвадекс, Онкотам, Тамофен, Цитозониум, Цитофея, I.C.I.46 474, Bilem, Citofen, Duratamoxifen, Kessar, Moxham, Moxifen, Noltam, Nolvadex, Tamofen, Tamox, Tamoxasta, Tamoxi, Tamoxifen, Taxif.
Идея эндокринного лечения злокачественных опухолей молочной железы была высказана около 100 лет назад. С этой целью больным проводили овариэктомию, адренапэктомию и гипофизэктомию, а также назначали андрогенные и эстрогенные препараты. С помощью этих вмешательств удавалось изменить гормональный статус и в ряде случаев достичь не только паллиативных результатов, но нередко и длительной ремиссии.
Известно, что большинство опухолей молочной железы являются гормонозависимыми, т.е. в присутствии эстрогенов опухоли растут быстрее, чем без них. Даже если больная находится в менопаузе или после овариэктомии, секреция эстрогенов может продолжаться надпочечниками. Для подавления гормональной активности эстрогенов были предприняты попытки изыскания новых лекарственных веществ, которые бы обладали свойством угнетать действие эстрогенов в опухолевых клетках. Был синтезирован ряд эффективных эстрогенных соединений для лечения гормонозависимого рака молочной железы, среди которых наиболее активным оказался тамоксифен, разработанный фирмой l.C.I. (с 1993 г. фирма «Zeneka»).
Венгерскими учеными был разработан новый метод промышленного прозводства этого соединения, получившего название «Зитазониум».
Тамоксифен — антиэстроген, являющийся производным трифенилэтилена. По химическому строению это 1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил-транс-1,2-дифенил-1-бутен.
По внешнему виду — это бесцветное кристаллическое безвкусное вещество, растворимое в горячей воде 1:2, довольно легко — в метаноле.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Тамоксифен — малотоксичный препарат. При пероральном введении параметры его острой токсичности находятся в пределах 2—3 г/кг. При внутрибрюшинном введении токсичность повышается.
После однократного перорального введения животным препарата в дозе, в 3 раза превышающей дозу, вводимую больному, никаких нарушений функций органов и тканей не обнаружено.
После многократного введения препарата в дозе, в 10 раз превышающей дозу для человека, у животных отмечается умеренное и обратимое нарушение функции печени. В обоих случаях прирост массы тела животных отстает от такового у контрольных приблизительно в 2 раза. Существенных изменений весовых коэффициентов жизненно важных органов не выявлено, за исключением некоторого отставания в приросте массы надпочечников и повышения прироста массы селезенки. В субтоксических дозах тамоксифен вызывает умеренное снижение общего количества лейкоцитов крови, в основном за счет клеток лимфоцитарного ряда, незначительные обратимые сдвиги уровня щелочной фосфатазы, антитоксической функции печени, а также снижение содержания сахара в крови. В высокой дозе препарат приводит к нерезко выраженным дистрофическим изменениям в печеночной ткани: полнокровию за счет повышения проницаемости стенок сосудов, дискомплексации печеночных балок, вакуолизации цитоплазмы клеток печени без повреждения ядра и сморщиванию ретикулярных клеток.
В сублетальных дозах у собак препарат вызывал обратимые поражения герминативных органов и холестаз. Кроме изменений в печени, наблюдаются гиперплазия лимфоидной ткани в селезенке и лимфоузлах, гистолимфоцитарная инфильтрация в легких. В остальных органах существенных изменений не выявлено.
Основные биологические эффекты тамоксифена выявляются в эндокринных органах. У большого количества млекопитающих он проявляет сильное антиэстрогеиное и значительное антигонадотропное действие. При введении препарата крысам на 3—4-й день после зачатия он препятствует имплантации осемененной клетки внутри матки и выборочно подавляет восприятие эстрадиола специфическими эстроген-рецепторами. Антиэстрогенное действие препарата доказано подавлением корнификации вагинальных чешуек у половозрелых овариэктомированных крыс-самок, индуцированной эстрадиолом, а также значительным снижением утеротропного действия эстрадиола. Один тамоксифен стимулирует увеличение массы матки, но в то же время ингибирует рост этого органа, вызванный эстрадиолом. Как отмечалось выше, препарат оказывает противозачаточное действие (подавляет имплантацию оплодотворенных яйцеклеток внутри матки), но оно в значительной мере зависит от дозы и сроков беременности. В разовой дозе 0,1 мг/кг тамоксифен на 2-й день беременности снижает имплантацию осемененных клеток у 23% а при введении его на 4-й день беременности — у : 87,5% беременных животных. Увеличение дозы препарата в 2 раза (0,2 мг/кг) приводит к 100% блокированию имплантации яйцеклетки.
Тамоксифен не проявляет в эксперименте ни андрогенного, ни антиандрогенного, ни гестагекного эффекта. При пероральном двухнедельном введении крысам-самцам по 5 мг/кг он не вызывает значительного изменения массы яичек и добавочных половых желез. Лишь в очень высоких (сублетальных) дозах (135 мг/кг) он вызывает существенное снижение массы яичек, семенных пузырьков и вентральной доли предстательной железы, что свидетельствует о выраженном антигонадотропном действии. На фоне заметной общей токсичности этой дозы значительно снижается масса тела животных при повышении массы надпочечников. При введении одновременно с тестостерона пропионатом тамоксифен угнетает его действие на массу предстательной железы.
Противоопухолевое действие препарата обнаружено у животных с индуцированными диметилбензантраценом (ДМБА) и N-нитрозбметил- мочевиной опухолями молочных желез. В результате проведенной терапии тамоксифеиом «выход» индуцированных опухолей заметно тормозится. Однако 10—15% крыс обычно не реагирует на лечение. Исследователи объясняют это тем, что не все индуцированные указанными канцерогенами опухоли являются гормонозависимыми.
Необходимо подчеркнуть, что столь четко выраженное антибластическое действие проявляет лишь транс-вариант тамоксифена, тогда как цисвариант этого препарата не только не оказывает ингибирующего действия на индуцированные опухоли, а даже несколько стимулирует их рост.
Механизм действия. В раскрытии механизма действия тамоксифена еще не всё выяснено. Сложность заключается в том, что биологическое действие препарата в организме проявляется нередко биполярными свойствами. С одной стороны, четко установлено его антиэстрогенное действие, но в то же время препарат может проявлять относительно слабое эстрогенное действие. Тамоксифен ингибирует увеличение массы матки животных при введении эстрадиола, а без эстрадиола, напротив, даже стимулирует ее рост, хотя максимальный утеротопический эффект выражен гораздо меньше, чём эффект, достигаемый при применении вместе с эстрадиолом. Проявление биполярных свойств наблюдается и при действии тамоксифена на гипофизарно-гипоталамическую систему. Препарат способен приводить к освобождению пролактина из гипофиза, но он может также ингибировать секрецию этого гормона, если пролактин стимулируется эстрадиолом. Неопределенность вызываемых в организме биологических эффектов затрудняет проведение четких параллелей с вызываемым тамоксифеном противоопухолевым действием. Согласно клиническим данным, в период успешного лечения препаратом больных раком молочной железы у одних наблюдается значительное повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови, а у других — снижение содержания пролактина. Однако отсутствие повышения или снижения содержания этих гормонов нередко отмечалось и на фоне выраженной клинической ремиссии.
Венгерские исследователи считают, что лечебный эффект препарата чаще наблюдается в условиях повышенного уровня эстрадиола наряду с подавленной секрецией пролактина. В то же время имеются данные, что у больных с выраженным противоопухолевым эффектом после лечения тамоксифеном- на фоне снижения уровня пролактина наблюдалось временное повышение уровня эстрадиола-
Столь неоднозначные результаты позволили предположить, что тамоксифен в организме женщин приводит к постепенному установлению гормонального равновесия и гомеостаза, препятствующих росту опухоли. Подобные противоположные данные получены и в эксперименте. У животных с индуцированными ДМБА опухолями молочных желез препарат вызывал сходные сдвиги в содержании пролактина и эстрадиола, независимо от того, реагировали они на лечение или нет. Высказывается мнение, что основное действие тамоксифена направлено непосредственно на опухолевую клетку, в которой препарат блокирует связывание эстрогенов на эстрогенспецифическом рецепторе в клетке-мишени. Этот феномен непосредственного блока присоединения эстрогена к опухолевой клетке предположительно признается первичным механизмом действия препарата.
Наряду с прямым действием на клетки опухали тамоксифен может приводить к торможению опухолевого роста и посредством других механизмов, например, действуя на функцию гипофизарно-гипоталамической системы и на яичники.
Столь различные точки зрения в отношении биологических эффектов, вызываемых тамоксифеном, позволяют заключить, что противоопухолевый эффект препарата обусловлен как различными механизмами воздействия на гормональную систему организма, так и непосредственным действием его на опухолевую ткань. Проявляет ли тамоксифен непосредственный цитостатический эффект на клетки опухоли через так называемую субстанцию антиэстрогенного происхождения, в настоящее время однозначного ответа в литературе нет.
Фармакокинетика и метаболизм. Действие 14С-тамоксифена в организме и пути его биспрансформации изучали на различных видах животных — грызунах, собаках и макаках-резус. При пероральном введении препарат хорошо всасывается в желудке. В плазме крови отмечается 2 максимальных подъема уровня радиоактивной метки. Первый пик регистрируется через 1— 6 ч после введения препарата, а второй — через 24—44 ч. Циркулирует препарат в крови довольно долго. Радиоактивность плазмы крови снижается медленно. Как у собак, так и у крыс показана внутрипеченочная циркуляция препарата. Зарегистрировано 2 периода полувыведения радиоактивной метки из сыворотки крови. Начальное время полувыведения составляет 5—22 ч (зависит от вида животных), а второй период равен 25—170 ч.
Выделение тамоксифена затяжное и протекает оно также в две фазы. Начальное время биологического полувыведения меченого препарата составляет 24—53 ч, а «окончательное» время может быть растянуто от 3 до 18 дней. Выведение его из организма происходит главным образом с калом (около 80—90% введенной радиоактивности) и очень немного с мочой. Причем в первой фазе с желчью выделяется у крыс 22—53%, а у собак — 20— 21% введенной радиоактивности. Затем происходит повторное всасывание препарата из кишок (у крыс — 57%, а у собак — 69% меченого препарата). Тамоксифен как бы депонируется в организме и длительное время рециркулирует в нем.
Препарат выделяется почти исключительно в виде метаболитов. Метаболизм у различных видов животных очень сходный. Меченые продукты биотрансформации появляются в кале и моче главным образом в виде глюкуронида и других конъюгатов, а также неопределенных полярных метаболитов. Оригинальное вещество в экскрементах обнаруживается в вида следов. У собак из кала удалось выделить 4, а из желчи — 2 метаболита. Идентификация этих метаболитов указывает на то, что как в кале, так и в желчи первым этапом биотрансформации тамоксифена является гидроксилирование ароматического кольца — это моногидроксипроизводное и является основным метаболитом препарата. Следующий этап заключается в образовании дигидрокси, а затем — метоксиметаболитов. Гидроксипроизводное частично конъюгируется с глюкуроновой кислотой, а впоследствии частично выделяется или вновь всасывается из кишок после гидролитического расщепления. В эксперименте моногидрокситамоксифен оказался более активным антиэстрогеном, чем сам тамоксифен. Возможно, что этот продукт биотрансформации и способствует антиэстрогенному действию препарата.
Фармакокинетика и биотрансформация 14С-тамоксифена изучены также в организме женщин. Максимальный уровень радиоактивной метки в плазме крови после приема таблеток препарата в лечебной дозе 0,3 мг/кг наблюдается от 4 до 7 ч. Это соответствовало 0,06—0,15 мкг тамоксифена в 1 мл, неизмененного препарата было 20—30%. Время полувыведения из плазмы крови составляет 11 ч. Затем уровень радиоактивности в крови постепенно снижается и через 2 нед. соответствует 0,013 мкг тамоксифена в 1 мл, т.е. после перорального приема препарата в суточной лечебной дозе обеспечивается высокий уровень его в крови на протяжении довольно длительного времени. Об этом свидетельствует большое время его биологического полувыведения. Препарат экскретируется из организма довольно медленно и преимущественно с калом. При наблюдении за бальными в течение 8 дней в моче выявлено около 9% радиоактивной метки, а в кале — 20%- через 2 нед. в кале обнаружено 51%, а в моче — 14% меченого препарата и его метаболитов. Как и у животных, у бальных женщин выделение из организма тамоксифена затягивается. Расчеты свидетельствуют, что время биологического полураспада составляет около 4—9 дней. Основным метаболитом в организме человека также является моногидрокситамоксифен. Как сам препарат, так и его метаболиты находятся в кале в виде полярных конъюгатов.
Выявленное в эксперименте кишечно-почечное обращение тамоксифена подтверждено и в женском организме. Высказывается мнение, что тамоксифен может играть роль детонатора глюкуронида, из которого под влиянием ферментов освобождается гидроксилатный метаболит. Пролонгирование же антиэстрогенного эффекта препарата, по-видимому, происходит благодаря кишечно-почечной рециркуляции как самого тамоксифена, так и основного метаболита — моногидроксилированной его формы.
Показания к применению препарата. Противоопухолевое действие тамоксифена основывается на его антиэстрогенных свойствах. Препарат рекомендован для лечения распространенного и прогрессирующего рака молочной железы у женщин с множественными метастазами в различные органы и ткани. Он проявляет также лечебный эффект при раке молочной железы у мужчин, раке яичников и тела матки. Имеются сведения об эффективности его при злокачественной меланоме и раке почки. Препарат применяется для паллиативного лечения генерализованной карциномы молочной железы у больных, хирургическое вмешательство или лучевая терапия которым не показаны, либо после оперативного удаления опухоли с целью коррекции гормонального статуса.
Антибластическая активность тамоксифена примерно соответствует эффекту, достигаемому с помощью андрогенной или эстрогенной терапии. Однако по сравнению с уже признанной классической гормональной терапией при лечении тамоксифеном побочные явления не столь серьезны и возникают значительное реже, а по механизму противоопухолевого действия эти виды эндокринного воздействия отличаются.
Возможно также профилактическое применение препарата либо назначение в случаях, резистентных к цитостатической терапии.
Тамоксифен применяют самостоятельно, в комплексе с лучевой терапией или другими цитостатическими средствами.
Лучше поддаются рассасыванию метастазы опухоли в мягкие ткани И кости. Препарат следует назначать больным раком молочной железы с искусственной или естественной менопаузой. Эффективность может быть достигнута более чем в 50% случаев с ремиссиями до двух лет. Лечебный эффект может быть и у больных, находящихся в пременопаузе, особенно с эстроген-рецепторположительными опухолями.
Способ применения. Начальная суточная доза тамоксифена составляет 20 мг (по 1 таблетке 10 мг 2 раза в день), затем дозу повышают до 30 мг, а через 7—10 дней — до 40 мг в день (по 20 мг — 2 таблетки — 2 раза в день). В случае необходимости и при отсутствии побочных явлений суточную дозу можно довести до 60 мг ( 3 раза по 20 мг). Лечение обычно длительное — 2,5—3 мес., а иногда и больше. Повторные курсы проводят через I—2 мес.
Побочное действие. Большинство больных препарат переносят хорошо, без особых проявлений токсичности. Побочные реакции наблюдаются редко я выражены слабо. В период длительного лечения высокими дозами тамоксифена возможны снижение аппетита, тошнота, иногда — приливы. Изредка возникают слабые высыпания на коже лица, шеи, груди, маточные кровотечения, гиперкальциемия. Описаны случаи появления боли в очагах поражения. Снижение дозы и увеличение интервала между приемами препарата могут ослабить эти проявления.
Противопоказания. Не рекомендуется назначать препарат женщинам до наступления климактерического периода.
Форма выпуска и хранение. Тамоксифен выпускают разные фирмы в таблетках, содержащих по 10, 20, 30 и 40 мг препарата. Хранят в темном, прохладном месте по списку Б.
На Западном рынке основной экспортер — английская фирма «Zeneka».
В последние годы препарат производится в Украине, а также ввозится из Венгрии, Финляндии, Чехии, Германии, Индии, Израиля, Литвы, Швейцарии, Швеции, Австрии, США, Франции.