Подробно о тиофосфамиде - тиофосфамид

Тиофосфамид — Thiophosphamidum.
Сиюиимы: Тио-Тэф, Deltespamine, Girostan, Ledertepa, NSC-6396, Oncotepal, Onco-Tiotepa, R.P. 10090, STEP A, TEPA, TESPA, Tespamm, Testamin, Tetosyl, Thiophos, Thiophosphamide, Thiotef, Thio-TEPA, Thiotepum, Tifosyl, Tiofosyl, Treithyleye Triphosphoramide, Triethytene thiophosphoramide, Triphosphoramide, TSPA.
Тиофосфамид относится к алкилирующим соединениям группы этилениминов. Он был одним из первых высокоэффективных препаратов этой группы, приводящих к регрессии многих солидных опухолей. Интерес к тиофосфамиду сохранился до настоящего времени. Стойкий лечебный эффект при многих локализациях злокачественных опухолей, стабильность, хорошая переносимость служат основанием к широкому применению препарата в клинике как одного из основных противоопухолевых средств.
Тиофосфамид — этиленамидопроизводное тиофосфорной кислоты. По химической структуре — это триэтилентриамид тиофосфорной кислоты — содержит 3 этилениминные группы. По физическим свойствам — белый кристаллический порошок, растворимый в воде, спирте, хлороформе, бензоле и эфире, чувствителен к оксиду углерода воздуха. Водные растворы нестойкие и не поддаются стерилизации. 0,1% раствор препарата в изотоническом растворе хлорида натрия, применяемый в клинике, при температуре до 30 °С сохраняется без значительного изменения до 45 ч.
В онкологической практике ряда зарубежных стран тиофосфамид применяется с 1952 г., в нашей стране — с 1960 г.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Тиофосфамид довольно токсичный препарат. У него низкая обратимость токсического действия — за 1-е сутки она равна нулю, тогда как обратимость противоопухолевого действия за это же время составляет 40%.
Основное проявление токсического действия тиофосфамида — угнетение гемопоэза. Особенно чувствителен к препарату лейкопоэз, затем тромбоцитопоэз. После однократного введения токсической дозы препарата у животных возникает резкая лейкопения, обусловленная значительным (на 80— 90%) уменьшением числа клеток как гранулоцитарного, так и лимфоидного ряда. На 30—40% снижается число тромбоцитов крови и незначительно — количество эритроцитов, хотя число ретикулоцитов - уменьшается в 2—3 раза. Характерно развитие отсроченных лейкопений.
Угнетение всех ростков кроветворения наблюдается и в костном мозге: нарушается созревание и дифференциация клеток миелоидного ряда, в результате костный мозг приобретает миелоцитарно-промиелоцитарный характер. Появляются «раздраженные» и дегенеративные формы тромбоцитов, адгезивные способности которых значительно ослаблены. Нарушения со стороны кроветворения обратимы и в течение 2—3 нед. они нормализуются. Под влиянием препарата заметно снижается активность свертывающей системы крови.
Угнетение лейкопоэза происходит и после применения препарата в терапевтической дозе — количество лейкоцитов крови снижается на 70—75%. В то же время количество тромбоцитов и эритроцитов, а также содержание гемоглобина существенно не изменяются, хотя число ретикулоцитов уменьшается в 2 раза. Незначительные, кратковременные и легко обратимые изменения происходят и в костном мозге. Обнаружено, что степень угнетения гемопоэза у животных с опухолями меньше, чем у интактных. Хотя количество мегакариоцитов не изменено, функциональная активность тромбоцитов понижена. Несколько ослабляются коагуляционные свойства крови и угнетается фибринолитическая активность на фоне повышения уровня фибриногена в крови.
Общетоксическое действие препарата проявляется в нарушении функционального состояния многих органов, прежде всего лимфоидных и пищеварительного канала.
Снижается масса селезенки, печени, многих эндокринных желез. После введения тиофосфамида интактным животным в полулегальной дозе сорбция нейтрального красного в большинстве органов повышается, особенно значительно и довольно стойко в печени, селезенке, легких и двенадцатиперстной кишке. Высокое содержание красителя обнаруживается также в почках, ткани головного мозга и вилочковой железе.
Даже после однократного введения препарата крысам в субтоксической дозе существенных нарушений мочеотделения и водно-солевого обмена не происходит. Лишь на 2-й день отмечаются снижение суточного потребления воды, кратковременное и незначительное повышение выделения натрия и калия. У животных несколько снижается диурез, а также усиливается экскреция креатинина. Значительных морфологических изменений в почках у животных не обнаружено. После введения летальной дозы препарата в почках собак развиваются тяжелые расстройства кровообращения, отмечаются изменения клубочков и извитых канальцев, достигающие степени некроза.
К действию тиофосфамида чувствительной оказалась эндокринная система. Применение препарата в токсической дозе сразу же вызывает незначительное усиление адренокортикотропной функции гипофиза и повышение уровня кортикостероидов в ткани надпочечников, затем наступает резкое их снижение с последующим подъемом. При этом значительно возрастает уровень кортикостероидов в надпочечниках и крови, увеличивается экскреция с суточной мочой 17-КГС и 17-КС при одновременном снижении содержания аскорбиновой кислоты в ткани надпочечников. О выраженном функциональном напряжении системы гипофиз — кора надпочечников через 3—4 нед. свидетельствуют и морфологические изменения в этих органах, протекающие на фоне их гипертрофии.
Даже в токсических дозах препарат не вызывает резких нарушений основных функций печени. Отмечается лишь незначительное уменьшение содержания общего белка и альбуминов, а также увеличение содержания всех глобулиновых фракций, особенно 7-глобулинов. Снижается антиокислительная активность печени. В процессе химиотерапии опухолей тиофосфамидом повышается общее содержание липидов. Изменения уровня отдельных липидных фракций нечеткие, за исключением повышения содержания свободной фракции холестерина.
Угнетение антитоксической функции печени возникает через 3—5 дней лишь после введения препарата в полулегальной дозе и достигает максимума к 10—15-му дню. Нарушения этой функции нестойкие — через 2 нед. начинается постепенная нормализация, а через 1 мес. — полное восстановление. Определенные сдвиги выявлены в энергетическом обмене печени. После однократного введения препарата происходят угнетение и разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, уменьшение содержания адениловых нуклеотидов, особенно АТФ. Снижается интенсивность процессов окисления а-кислот вследствие угнетения активности дегидрогеназ и микросомальных ферментов, нарушается кислородный гомеостаз. Даже в МПД тиофосфамид вызывает нарушения окислительно-восстановительных процессов, углеводного и белкового обменов.
Дисферментоз, вызываемый препаратом, отражается и на системе гликолиза и дыхания. Одной из причин дисфермектоза является изменение содержания и распределения микроэлементов, выполняющих функции кофакторов во многих ферментных системах.
После применения препарата в летальной дозе изменяется содержание электролитов в плазме крови, эритроцитах, мышцах и в меньшей степени в почках. В печени существенных нарушений в обмене электролитов не обнаружено. Полагают, что эти изменения микроэлементного состава носят Перераспределительный характер.
Не является интактным и обмен витаминов в организме. В субтоксической дозе препарат приводит к снижению содержания фосфорилированной формы витамина B1 в печени, увеличению концентрации витамина В6 в крови и снижению количества витамина B12 в крови и печени.
В токсических и максимально переносимых дозах тиофосфамид у здоровых животных вызывает обратимое угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов и способности клеток ретикулоэндотелия к накоплению коллоидного серебра, снижение канцеролитических свойств сыворотки крови, уменьшение количества макрофагов, лимфоцитов, веретеновидных клеток и молодых фибробластов в рыхлой соединительной ткани, а также содержания пропердина.
Тиофосфамид проявляет высокий антибластический эффект в отношении широкого спектра перевивных опухолей эпителиального, мезенхимального и лимфоидного происхождения. От других фосфамидов он отличается тем, что вызывает полную регрессию ряда опухолей.
В эксперименте препарат оказывает отчетливое антиметастатическое действие.
Значительный цитостатический эффект проявляет тиофосфамид и на культурах опухолевых клеток Hela, Hep-2, AS, CaOv, карциносаркомы Уокера, лимфосаркомы Плисса. Характерно, что гибель опухолевых клеток вызывают меньшие концентрации препарата, чем вызывающие гибель нормальных культур эпителия эмбриона человека.
К препарату резистентны внутримозговые злокачественные опухоли и клетки рака легкого человека, культивируемые в диффузионных камерах in vivo, а также штамм хондросаркомы.
Препарат обладает низкой избирательностью и малой широтой терапевтического действия.
Под влиянием тиофосфамида в клетках опухоли значительно снижается митотическая активность, появляются патологические митозы, транслокации и фрагментации хромосом, деструктивные и дистрофические изменения в цитоплазме и ядрах. В дальнейшем повышается активность окислительных и лизосомных ферментов, появляется большое количество липидных включений в цитоплазме с последующим некрозом, лизисом опухолевых клеток и образованием на их месте рубца. В процессе регрессии опухолей отмечается активация соединительной ткани, проявляющаяся в повышении канцеролитической активности сыворотки крови, увеличении числа молодых фибробластов и камбиальных клеток, а также числа макрофагов. При этом повышается также активность купферовских клеток печени, увеличивается число гистиоцитов в отпечатках раневого экссудата.
На введение препарата в терапевтической дозе система гипофиз — кора надпочечников отвечает повышением адренокортикотропной активности гипофиза, кортикообразовательной и андрогенной функции коры надпочечников. Гонадотропная функция гипофиза при этом ослабляется. У интактных животных эти изменения выражены сильнее, чем у животных с опухолями. Активно реагирует на препарат и система гипофиз — яичники. У интактных крыс препарат приводит К уменьшению массы гипофиза, яичников и матки, снижению числа дней течки, изменению структуры яичников.
В курсовой лечебной дозе тиофосфамид существенно не изменяет поглотительно-выделительную и антитоксическую функции печени. На фоне значительного увеличения общего белка возникает диспротеинемия, заключающаяся в уменьшении содержания альбуминов, увеличении а-, р- и у- глобулинов и снижении альбумино-глобулинового коэффициента. Несколько ослабляется гликогенообразовательная функция печени. При выраженном антибластическом эффекте у животных с опухолями многие функции печени заметно улучшаются, нормализуется и гистоструктура органа. В процессе курсового применения тиофосфамида заметных нарушений функции почек не выявлено, за исключением повышения натрийуреза.
Препарат в терапевтических дозах приводит к дефициту таких микроэлементов, как никель, цинк, медь, молибден и марганец, уровень которых восстанавливается в течение 2 мед. Он вызывает выраженную атрофию тканей тимико-лимфатической системы, семенников, селезенки, вилочковой железы. Незначительные морфологические изменения выявлены в эпителиальных структурах органов пищеварения — воспалительная инфильтрация слизистой оболочки, повреждения энтерохромаффннного аппарата клеток я
подслизистого слоя. Репаративная регенерация происходит в течение 7—10 дней. В поджелудочной железе морфологических изменений не обнаружено.
Механизм действия. Основными звеньями в механизме действия тиофосфамида являются нарушения нукпеопротеидного и белкового обменов, а также биоэнергетики клеток. Применение препарата в терапевтических дозах приводит к значительному снижению содержания нуклеиновых кислот в опухоли и селезенке. В ткани опухоли в большей мере уменьшается количество РНК, тогда как в селезенке более лабильной оказывается ДНК. Аналогичные данные получены при введении препарата в токсических дозах. При этом происходит заметная активация деполимераз (преимущественно РНК- азы и ДНК-азы).
Тиофосфамид заметно тормозит включение радиоактивной метки 32Р и S, а также меченых предшественников в ДНК опухолевых клеток и лишь незначительно ингибирует включение радиоактивной метки в белок. Специфическое ингибирующее действие препарата на синтез ДНК обнаружено и на клетках Линии CaOv, CaVe. СаРа человека. В малых концентрациях он вызывает снижение включения Н-тимидина в клетку. Действие тиофосфамида в первую очередь проявляется на клетках, не находящихся в момент введения в фазе синтеза ДНК.
Препарат существенно (на 50—60%) снижает митотическую активность опухолевых клеток. Соотношение фаз митоза при этом нарушено незначительно, а количество патологических митозов невелико. Репаративный синтез начинается уже через 96 ч.
В условиях in vivo опухолевые клетки более чувствительны к препарату, чем нормальные. При попадании в организм тиофосфамид быстро аккумулируется в клетках различных органов, где интенсивно связывается с белками. При этом отмечается изменение содержания и количественного соотношения белков в водорастворимой и мембранной фракциях клетки. Препарат заметно угнетает включение меченых предшественников в белки. Под влиянием тиофосфамида происходит торможение включения меченого глицина в клеточные белки и в белки клеточных грануляций.
Значительные изменения вызывает препарат со стороны энергетического обмена тканей, приводя к угнетению и разобщению дыхания и окислительного фосфорилирования, значительному уменьшению содержания адениловых нуклеотидов. Особенно глубокие и стойкие изменения в содержании АТФ, тогда как изменения в содержании АДФ и АМФ характеризуются фазностью, меньшей глубиной и продолжительностью. В реализации антибластического действия препарата большое значение имеет реакционная способность SH-групп белков крови и опухоли. При успешной химиотерапии опухолей тиофосфамидом уровень SH-групп, особенно белковых, заметно снижается. При этом уменьшается также содержание аминных и карбоксильных групп белков сыворотки крови.
На механизме действия тиофосфамида не может не отразиться дисферментоз, вызываемый препаратом, и перераспределение некоторых микроэлементов, выполняющих функции кофакторов во многих ферментных системах. Тиофосфамид относится к мутагенам задержанного типа, вызывающим изменения в хромосомах клеток, находящихся в Gr и S-фазах.
В немеченых клетках, которые находились в момент обработки препаратом в фазе G2, аберрации не возникают. Для опухолевой ткани характерной является задержка митозов в метафазе, уменьшение количества ана-телофаз, тогда как в костном мозге и роговице увеличивается число анафаз.
Цитогенетические изменения в клетках опухоли заключаются в распылении и гиперфрагментации хромосом в метафазе, а в костном мозге и роговице в метафазе чаще наблюдается отставание хромосом.
В реализации антибластического действия тиофосфамида на гормонозависимые опухоли важная роль принадлежит эндокринным факторам. Отмечена четкая корреляция противоопухолевого эффекта со степенью изменений в эндокринных органах. Существует точка фения, что кроме прямого цитостатического действия тиофосфамид оказывает и опосредованное влияние через эту систему.
Фармакокинетика и метаболизм. С помощью у-(4-нитробензил)- пиридина показано, что после внутривенного введения животным тиофосфамид циркулирует в крови около 6 ч, при этом он связывается с альбумином сыворотки. Через 5 мин в органах он распределяется примерно одинаково. Максимальная концентрация препарата определяется в крови на 20-й минуте, после чего постепенно снижается. К этому времени наибольшее количество препарата содержится в печени, почках, опухоли и селезенке. Избирательного накопления препарата в органах или опухоли не обнаружено. Преимущественного накопления метки в опухоли можно добиться с помощью постоянного тока. При введении 358-тиофосфамида методом электрофореза он быстро всасывается через кожу и проникает в опухоль на значительную глубину. Содержание метки в опухали через 1 ч в 4 раза выше, чем при внутрибрюшинном введении. Максимальная радиоактивность в опухоли обнаруживается через 3 ч, причем она в 10 раз выше активности, наблюдаемой после внутрибрюшинного введения. В течение 6 ч радиоактивность во всех органах резко падает и через этот период препарат определяется только в почках, селезенке и опухоли. Распад тиофосфамида в организме происходит медленно- в сыворотке крови период полураспада довольно высок.
Характерно, что у животных с лекарственноустойчивым вариантом карциномы Герена накопление тиофосфамида в опухолевой и нормальной тканях значительно выше, чем у животных с чувствительным вариантом той же опухоли. Более 40% препарата в этом случае не вступает в реакцию с нуклеофильными центрами ткани устойчивой опухоли.
В нормальных тканях интактных животных содержание препарата в органах выше, чем в тканях животных с опухолями, хотя распределение его происходит аналогично.
Выводится основное количество препарата преимущественно почками в течение 6—8 ч и определяется в моче на протяжении 24—26 ч. За этот период у интактных животных обычно выводится 60—90% введенного внутривенно препарата, а у крыс с опухолью — 30—70% Экскреция тиофосфамида в значительной мере зависит от диуреза. Несколько отличается распределение в организме препарата, меченного по сере (3SS) или по фосфору (Э2Р).
После подкожного или перорального введения животным радиоактивного тиофосфамида препарат всасывается довольно быстро. При этом 90%35 S- тиофосфамида исчезает из крови в течение 2—3 мин, а через 13—30 мин в крови обнаруживается лишь 2% введенной радиоактивности, которая через 4 ч     снижается в 2 раза, а через 6 ч вновь повышается, достигая максимума (2,3%) через 24 ч. В течение 2 дней тиофосфамид или продукты его биотрансформации интенсивно выводятся из организма. Меченый препарат и его радиоактивные метаболиты обнаруживаются в крови на протяжении 60 ч.
Распределяется меченый тиофосфамид при введении внутрь или подкожно примерно одинаково. Максимум накопления радиоактивности в большинстве органов определяется на протяжении 2—4 ч. Исключение составляет селезенка, где максимальная радиоактивность обнаруживается в течение суток. В последующие 2 дня отмечается второй подъем радиоактивности крови, после чего радиоактивность в большинстве органов значительно снижается.
Независимо от пути введения препарата самый высокий уровень радиоактивности определяется в пищеварительном -факте. У крью и собак S быстро отщепляется от препарата и частично выводится через пищеварительный тракт и почки, а частично накапливается в почках, легких, селезенке и стенке толстой кишки. А радиоактивный фосфор накапливается в печени, яичниках и костях.
Тиофосфамид почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не обнаруживается в центральной нервной системе.
После перорального применения около 45% радиоактивной метки выделяется с мочой в течение 60 ч, тогда как через пищеварительный тракт выводится за это время около 20% меченого препарата и его радиоактивных метаболитов. После внутривенного введения в моче за 24 ч обнаруживается около 80% меченых метаболитов.
Наиболее интенсивное выделение происходит в период 4—24 ч, причем в первые часы радиоактивность как в моче, так и в кале обусловлена главным образом радиоактивной серой, а к концу 1-х суток половину ее составляет меченый фосфор. На 3-и сутки радиоактивность мочи снижается и составляет 0,5—0,8% исходной.
Направления биотрансформации тиофосфамида у животных и человека разные. В организме животных в основном происходит десульфирование препарата с образованием фосфамида. В органах и тканях человека после введения тиофосфамида фосфамид не обнаруживается, что свидетельствует о другом пути его метаболизма.
Показания к применению препарата. Препарат с успехом применяют у неоперабельных больных со злокачественными опухолями яичника (папиллярная цистаденома и папиллярная аденокарцинома), назначают препарат также больным раком яичника после нерадикальных операций при наличии диссеминации опухоли по брюшине с асцитом, метастазов в малый таз и легкие, сопровождающихся экссудативным плевритом.
Рекомендуется препарат также для лечения больных раком молочной железы, мезотелиомой брюшины с асцитом и забрюшииными метастазами, мезотелиомой плевры, раком мочевого пузыря, ретинобластомой.
Способ применения. Тиофосфамид можно вводить внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутриплеврально и внутриартериально. Применяют препарат по 10—30 мг 3 раза в неделю либо по 10 мг ежедневно и течение 5 дней. Возможно введение по 40—60 мг 1 раз в неделю или даже по 80—100 мг 1 раз в 3—4 нед. Общая курсовая доза — 200—300 мг или- несколько больше.
В плевральную и брюшную полость тиофосфамид вводят после удаления экссудата по 20—40 мг, а иногда по 60—100 мг (внутрибрюшинно). При раке мочевого пузыря внутрипузырно инсталлируют по 60 мг в 60 мл стерильной дистиллированной воды 1 раз в неделю.
Побочное действие. Наиболее характерно довольно выраженное депрессивное действие на кроветворение, в первую очередь на гранулоцитопоэз. Васкулиты наблюдаются редко.
Противопоказания. Тиофосфамид не рекомендуется назначать при общем тяжелом состоянии больных, кахексии, выраженной лейкопении, тромбоцитопении. анемии, активном туберкулезе, гепатите, нефрите, тяжелой недостаточности кровообращения, алейкемических формах хронического лейкоза.
Форма выпуска и хранение. Тиофосфамид выпускают в лиофилизированной форме в герметически закрытых стерильных флаконах, содержащих по 0,01—0,02 г (1.0 или 20 мг) препарата. В упаковке по 10 флаконов. Сохраняют тиофосфамид в прохладном, защищенном от света месте при температуре не выше 10 &ldquo-С по списку А.
Производится и экспортируется препарат Россией, Латвией, США, Швецией.