Подробно о метотрексате - метотрексат

Видео: Methotrexate Subcutaneous Injection

Видео: Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Метотрексат — Methotrexatlim.   
Синонимы: Аметоптерин, Abifrexate, Amethopterin, Antifolan, Fotexs Methopterine, Methotrexate, Methylaminopterinum, Mexate, MTX, NSC-74® R-9985, Trexan.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Метотрексат относится к довольно токсичным препаратам. Высокие дозы препарата вызывают у различных животных общую слабость, потерю аппетита, адинамию, диспепсические расстройства, стоматит, угнетение кроветворения, снижение массы тела, общее истощение. У павших животных обнаруживают дегенеративные изменения слизистой оболочки кишок, значительную гипоплазию костного мозга и атрофию лимфоидной ткани.
После многократного применения препарат оказывает отчетливое кумулятивное действие, которое нарастает с удлинением курса терапии.
Цитотоксическая активность метотрексата обнаружена на многих моделях лейкозов и опухолей у животных, а также при культивировании с препаратом некоторых микробов.
Одним из наиболее характерных побочных действий метотрексата является нарушение деятельности органов системы пищеварения, выражающееся у животных рвотой, диареей, деструктивными изменениями в тонкой кишке. Под влиянием токсических доз у животных происходят заметные нарушения функций печени — снижается содержание белка и белковых фракций в сыворотке крови, возникает их дисбаланс, нарушается антитоксическая, экскреторная и пигментная функции, замедляется желчевыделение. В печеночной паренхиме выявляются дегенеративные морфологические изменения. После частичной гепатэктомии метотрексат тормозит регенераторные процессы в печени животных. У больных в процессе лечения метотрексатом также нередко возникают изменения отдельных функций печени, вплоть до развития желтухи.
Метотрексат, как и другие цитостатики, угнетает гемопоэз.
После однократного применения препарата наблюдается выраженный миелодепрессивный эффект: резкая лейкопения и уменьшение числа миелоидных элементов в костном мозге, что проявляется нарушением не только дифференцировки клеток — предшественников миелоидных элементов, но и их созревания. На этом фоне наблюдаются снижение весовых коэффициентов лимфоидных органов (селезенки, вилочковой железы, лимфоузлов), обеднение их цитологической картины, уменьшение количества властных клеток, а также деструктивные изменения в элементах лимфопоэза. В лимфоузлах и селезенке уменьшаются количество и размеры фолликулов, в больших лимфоцитах появляются пикнотизированные ядра, снижается число митозов и плазматических клеток.
После применения метотрексата происходят изменения со стороны почек — у животных нарушается диурез, снижается клиренс, развиваются дистрофические процессы в клубочковом аппарате и канальцах почек.
Высокие и даже лечебные дозы препарата вызывают у животных отчетливый иммунодепрессивный эффект — снижается уровень специфических антител, вплоть до полного подавления иммунного ответа. Угнетение гуморального иммунитета обусловлено главным образом нарушением индукционной фазы антителообразования. При этом заметно снижаются фагоцитарная функция лейкоцитов и защитные силы организма.
Препарат может оказывать тератогенное и антикоагулянтное действие (вызывать нарушение свертываемости крови).
Механизм действия. По современным представлениям, противоопухолевая активность метотрексата связана с блокированием в опухолевых клетках биосинтеза ДНК, РНК и белка. На пути биосинтеза этих жизненно важных компонентов клетки метотрексат вызывает множественные метаболические блоки. Одной из наиболее важных сторон механизма цитотоксического действия метотрексата является то, что он, как и другие аналоги фолиевой кислоты, препятствует превращению последней в ее биологически активные производные, играющие важную роль в биосинтезе пуринов и тимина нуклеиновых кислот de novo. В отличие от других антиметаболитов,

Видео: Black Ops 3 5 KD Challenge (Beta) - Episode 3 - DEMOLITION! (BO3 Multiplayer Gameplay)

Биологические эффекты метотрексата дозозависимы: малые дозы препарата нарушают синтез ДНК и РНК и вызывают дегенеративные изменения клеток в S-фазе, а большие нарушают синтез белка и вызывают изменения клеток в G1-фазе. На неделящиеся клетки метотрексат не влияет, что свидетельствует о его фазоспецифичности. В клинике обнаружено, что быстро пролиферирующие лимфомы более чувствительны к препарату, чем медленно растущие.
Фармакокинетика и метаболизм. После внутривенного введения здоровым мышам терапевтических доз метотрексат быстро исчезает из крови и столь же быстро накапливается в органах. В течение первых 2 ч как в плазме, так и в тканях организма отмечаются значительные его концентрации. Наиболее высокие уровни препарата обнаруживаются в печени и почках уже в течение 1-го часа. В семенниках и головном мозге препарат определяется в небольших количествах. Увеличение дозы метотрексата до МПД приводит к повышению его концентрации и времени пребывания в тканях различных органов. В течение 24 ч высокие концентрации обнаруживаются в печени, почках, причем кинетические кривые имеют волнообразный характер с появлением пиков концентраций. Распределение препарата в крови, селезенке, головном мозге и легких характеризуется постепенным снижением уровня на протяжении суток. Максимальный уровень препарата в печени достигается через 30 мин, а в почках — через 6 ч, но к этому времени он полностью исчезает из ткани печени.
После внутрибрюшинного введения концентрация препарата в большинстве органов и тканей обычно выше, чем в крови. Фармакодинамика метотрексата после внутриартериального и внутривенного введения существенно не отличается.
У животных с опухолями уменьшены сроки выявления препарата и снижена его концентрация почти во всех органах, в том числе в печени и почках. Исключение составляет селезенка — в ее ткани уровень метотрексата и сроки его обнаружения значительно возрастают. В ткани опухоли преимущественного накопления препарата не выявлено, в то же время значительно замедлен его транспорт из опухолевых клеток. Проникает препарат в опухолевую клетку путем активного транспорта, а при высоких концентрациях — путем пассивной диффузии. В клетках он специфически связывается с ДГФК-редуктазой до полного насыщения, а также присутствует в свободном виде. Через 3 ч после введения невысоких доз метотрексата устанавливается динамическое равновесие, т.е. эквивалентная концентрация внутри и вне клетки. Обратный выход препарата из клетки затруднен. Проницаемость мембран опухолевых и лейкозных клеток для метотрексата выше, чем нормальных, а снижение концентрации в последних происходит быстрее, чем в опухолевых и лейкозных. Препарат выводится с мочой и калом. С мочой выводится до 70% Н-метотрексата, а 27% выводимых веществ являются метаболитами. В кале это соотношение составляет 19 и 72% На протяжении 12—14 ч выводится до 24%, а в течение 30 ч — более 90% препарата преимущественно в неизмененной форме. Лишь после введения высоких доз до 33% выделяется в виде 7-оксиметотрексата.
Распределение метотрексата в органах и тканях в значительной мере зависит от степени чувствительности к нему опухоли. Чем чувствительнее опухоль, тем ниже концентрация и короче сроки нахождения препарата в нормальных тканях.
Обнаружено, что у больных до 20% метотрексата связывается белками сыворотки крови. Снижение содержания препарата в крови трехфазное. Период полувыведения его из крови после внутривенного введения составляет более 40 ч. После приема внутрь препарат быстро всасываете» и достигает максимального уровня в крови через 1,5 ч. Плазматический клиренс составляет 80 мл/мин, а период полувыведения — 44 ч. Из пищеварительного канала всасывается 80—88% метотрексата. После местного применения 0,5% спиртового раствора, 0,2% мази или после внутрикожной инъекции 0,1 мл 0,5% раствора препарат в крови не обнаруживается. У детей после внутривенной шестичасовой инфузии период полувыведения метотрексата значительно сокращается и составляет в среднем 3—6 ч- за 72 ч с мочой выделяется более 70% препарата.
У взрослых больных с мочой экскретируется 86—88% метотрексата, © фекалиями — 1,1—4,6%. За сутки после внутривенного введения выделяется до 96% метотрексата и 3—6% метаболитов, а через двое суток — 59,5% препарата и 40,5% таких метаболитов, как 7-оксиметотрексат и 4-амино-4- дезокси-10-метилптероиновая кислота. После перорального введения препарата этих же малоактивных продуктов биотрансформации выделяется больше — через сутки с мочой выводится 62,6% метотрексата и 37,4% метаболитов, а через двое суток — лишь 4,3% препарата и 95,7% метаболитов. В клинике обнаружено, что при прерывистом режиме введения высоких доз препарата под защитой лейковорина метотрексат более длительно и значительно в больших количествах находится в организме, чем при более частом применении его в малых дозах. При этом снижаются токсические проявления. После длительной инфузии больших доз препарата на фоне высокой концентрации его в плазме крови элиминация происходит в 2 фазы — периоды полувыведения 2 и 10 ч. Через сутки после окончания инфузии в моче обнаруживается до 50% введенной дозы препарата, при этом максимальный- уровень в моче более чем в 10 раз превышает его содержание в плазме крови.
Выведение препарата почками происходит в результате клубочковой фильтрации и секреции почечными канальцами. Отмечено, что более интенсивно он выводится с мочой у больных, у которых терапевтический эффект отсутствует.
С помощью препарата, меченного тритием, показано, что в организме, человека и большинства экспериментальных животных он не дезаминируется и выделяется в основном в неизмененном виде. Однако в организме кроликов и морских свинок метотрексат может превращаться в 7- оксиметотрексат (ОМТ).
Через 10 ч после введения препарата концентрация ОМТ и метотрексата в плазме крови больных одинакова. По мере повышения концентрации ОМТ внутриклеточное содержание метотрексата, как и уровень его в плазме крови, снижается. При этом значительно возрастает уровень 5-фосфорибозил-пирофосфата в лейкозных клетках, тогда как активность L-синтетазы значительно не изменяется. В моче и фекалиях грызунов обнаружено 3 нестабильных метаболита метотрексата. Основным является 4-амино-10-метилптероиновая кислота. Частичное превращение метотрексата в организме- мышей и крыс происходит под действием ферментов кишечных бактерий. 44- Амино-1 0-метилптероиновая кислота менее токсична и менее активна, чем метотрексат, поэтому такой путь метаболизма можно рассматривать как его. детоксикацию.
Благодаря высокой Степени ионизации и слабой липофильности препарат на 50% связывается с белками плазмы крови, но все же проникает через гематоэнцефалический барьер -
Показания к применению препарата. Метотрексат рекомендован для лечения острого лимфобластного лейкоза главным образом у детей. При остром лейкозе у взрослых он оказался менее эффективным. Лечебный эффект может быть достигнут также при раке молочной железы, легких, яичка, почки и- мочеточников, полового члена и мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы и шеи, опухолях верхнечелюстной пазухи, слизистой оболочки
полости рта, раке пищевода и желудка, при лимфомах, остеогенной саркоме, саркоме Юинга, саркомах мягких тканей, медуллобластоме у детей. В отдельных случаях объективные ремиссии наблюдаются при опухолях яичника, печени, раке шейки матки, грибовидном микозе, лимфогранулематозе.
Метотрексат оказался одним из наиболее эффективных средств лечения хориокарциномы матки. В ранних стадиях заболевания и невысоком титре хорионического гонадотропина полной регрессии опухоли после проведения курса химиотерапии можно достичь у 90% больных. В запущенных случаях с диссеминацией процесса предпочтительна комбинация метотрексата с дактиномицином, рубомицином и хлорбутином, в результате полная регрессия наступает у 70—80% больных. Особенно ценным представляется тот факт, что после успешного курса лечения хорионэпителиомы у многих женщин сохраняется детородная функция.
При остром лейкозе лечение метотрексатом в ряде случаев приводит к продлению жизни больных до двух лет. Наряду с клинической наступает и гематологическая ремиссия. Лучшие результаты получены при опухолевой форме острого лейкоза, особенно при сочетании препарата с другими цитостатиками. Немаловажно то, что метотрексат является единственным препаратом, применяющимся для профилактики поражений ЦНС при остром лимфобластном лейкозе.
Способ применения. Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, перорально и интралюмбально. Детям, больным острым лейкозом, метотрексат предпочтительнее давать внутрь. Режим применения его зависит от формы заболевания, переносимости препарата и чувствительности к нему опухоли.
Перорально препарат назначают ежедневно по 2,5—5 или 10 мг либо через день по 25 мг. Иногда его вводят по 20—25 мг ежедневно в течение 5 дней либо в той же дозе 2 раза в неделю. При интенсивной терапии метотрексат дают в высокой дозе — 30—40 мг 1 раз в 5 дней. При указанных режимах курсовая доза препарата в среднем составляет 200—300 мг. Повторные курсы лечения обычно проводят через 2—4 нед (в зависимости от сроков исчезновения Признаков токсичности).
В последнее время за рубежом с успехом используют высокие и сверхвысокие дозы метотрексата под защитой антидота лейковорина. В этих случаях в течение 4—24 ч внутривенно капельно вводят от 50 До 500 мг/кг (в среднем 7,52 г/м2) препарата. Для предупреждения почечной токсичности за 12 ч до инъекции метотрексата производят гипергидратацию, которую продолжают еще в течение суток после начала его введения. Препарат начинают вводить, когда pH мочи достигает 7,0 и выше. Если pH мочи ниже 7,0, дополнительно назначают гидрокарбонат натрия.
Через 2 ч после окончания инфузии метотрексата внутривенно вводят лейковорин в дозе 15 мг/м2, инъекции повторяют через каждые 6 ч (всего 8 введений). Лейковорин можно назначать и внутримышечно по 15 мг каждые
ч либо по 9 мг каждые 6 ч с последующим пероральным его приемом через каждые 6 ч (всего 4 раза). Показана целесообразность перорального приема лейковорина. В качестве антидота могут быть также использованы тимидин и фермент карбоксипептидаза.
Побочное действие. В период лечения метотрексатом у больных могут возникать нарушения со стороны органов пищеварения. Диспепсический синдром проявляется в виде тошноты, рвоты, диареи, стоматита, гастроэнтероколита, может возникать местное раздражение слизистой оболочки полости рта, пищевода и кишок, развиваются гингивиты, глосситы, эзофагиты, язвенные поражения слизистой оболочки кишок. Препарат обладает мйелодепрессивным действием, поэтому у больных нередко развиваются умеренные лейкопения, анемия и тромбоцитопения. Иногда возникают гепатопатии, а при длительном применении препарата возможно развитие фиброза и даже цирроза печени. При наличии у больных хронической
патологии почек возможно проявление нейротоксичности, возникновение нефрита и цистита.
У некоторых бальных появляются конъюнктивиты, изредка — ректиты, дерматиты, гиперпигментация кожи, алопеция. Описаны случаи аллергического пульмонита. При интратекальном введении нередко наблюдаются нейропатии — судороги, головокружения, головная боль, трофические расстройства.
Многие возникающие нарушения обратимы и после удлинения интервала между введениями или снижения дозы метотрексата проходят без дополнительной терапии.
Антидотом метотрексата является лейковорин. Поэтому в тяжелых случаях передозировки препарата больному необходимо сразу же ввести 3—6 г лейковорина. Одновременно назначать лейковорин и метотрексат не рекомендуется.
Противопоказания. Беременность, заболевания печени и почек, угнетение костномозгового кроветворения. При высоких показателях мочевины и креатинина даже малые дозы метотрексата могут вызвать тяжелую интоксикацию.
Форма выпуска и хранение. Для перорального применения метотрексат выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, содержащих по 0,0023 г (2,3 мг) препарата- в упаковке по 30 таблеток. Для инъекций выпускают в Ампулах по 0,005 г (3 мг). Растворы готовят непосредственно перед введением.
Хранят препарат в сухом, защищенном от света месте при невысокой температуре (+5 .. +10 °С) по списку Б.
Выпускают препарат транснациональная корпорация «Фармация и Апджон», фирма «Lederie» (США) — основной поставщик, Россия и Украина. Экспортерами также являются Чехия, Бельгия, Австрия, Франция, Литва, Финляндия, Швеция, Индия.