Зексат
Зексат (Zexate)
международное и химическое название: метотрексат- 4-амино-4-дезокси-10-метилптеройл-L-глутаминовая кислота;
Основные физико-химические характеристики: прозрачный раствор жёлтого цвета;
Состав. 1 мл раствора включает метотрексата 5 мг или 25 мг;
другие составляющие: натрия хлорид, натрия гидроксид, динатрия эдетат, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарства. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты.
Код АТС L01В A01.
Действие лекарства. Метотрексат является синтетическим аналогом фолиевой кислоты, он нарушает нормальный процесс биосинтеза ДНК и РНК. Метотрексат является ингибитором дигидрофолатредуктазы (ДГФР) - фермента, что играет ключевую роль в метаболизме фолата. Ингибиция ДГФР приводит к истощения клеточных запасов редукованих фолатов, что влияет на жизненно важные клеточные ферменты, для функции которых необходимые редукцированные фолатные ко-факторы. В середине клетки метотрексат метаболизируется с образованием полиглутаматовых метаболитов, которые ингибируют ДГФР и несколько остальных клеточных ферментов, включая ферменты, которые катализируют реакции перенесение формилу в биосинтезе пурину. Активные полиглутаматовы метаболита метотрексата, возможно, задерживаются в клетках в течение длительного времени, поэтому антиметаболитное действие данного препарата может продолжаться длинный час после исчезновения метотрексата из плазмы. Фолиевая кислота является незаменной для синтеза ДНК, и её ингибирования подавляет синтез ДНК. Метотрексат наиболее активен касающиеся опухолей, которые быстро растут, потому что действует на стадии синтеза. Метотрексат является эффективным иммунодепрессивным средством.
Фармакокинетика. После внутривенного введения метотрексат быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объема жидкости организма. Период полувыведения препарата в ранней фазе распределения равна 0, 75±0, 11 час. После внутривенного введения наблюдается двуфазное снижение концентрации метотрексата в плазме крови. В начальной фазе период его полувыведения составляет 2 - 4 час, а в конечной (которая является длительною) период его полувыведения – 8 - 10 час. При почечной недостаточности оба фазы выведение препарата могут быть значительно пролонгированы. 50 - 80 % от введенной дозы метотрексата выводится в неизменном виде с мочой в течение первых двенадцати часов после инфузии препарата. Дозы метотрексата необходимо снизить у больных почечной недостаточностью. Метотрексат плохо дифундирует в цереброспинальную жидкость (ЦСР), поэтому при системной терапии заболеваний оболочек мозга для достижения цитотоксических концентраций препарата в ЦСР нужно назначение высоких доз (для достижения концентраций в плазме 1х10-4 М) в течение длительного времени. Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или экссудатом значительно медленно сравнительно с больными без этих симптомов.
Показания для использования. Хориокарцинома, опухоли трофобласта, острый лимфоцитарный лейкоз, нейролейкоз, рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, грибоподобный микоз, рак легких, неходжконские лимфомы, остеогенная саркома, псориаз и ревматоидный артрит (терапия другой и третьей линии).
Лечение острого нелимфоцитарного лейкоза, множественной миеломе, кожной Т-лимфоцитарной лимфомы, рабдомиосаркоме и рака мочевого пузыря, опухолей мозга, рака шейки матки, рака пищевода, рака почек, рака яичника, рака предстательной железы, рака желудка, рака яичка.
Способ использования и дозы. Зексат может вводится внутривенным, интратекальным или внутримышечным путём. Использование Зексата в высоких дозах может быть очень небезопасным, поэтому он должен применяться только опытными химиотерапевтами, и, по возможности, осуществлять контроль за концентрацией Зексата в плазме.
Дозы рассчитываются исходя из массы тела или площади поверхности тела пациентов, за исключением интратекального использования, когда максимальная рекомендована доза составляет 15 мг/м2, а максимальная концентрация – 5 мг/мл. В случае гематологических нарушений и нарушений функций печени или почек дозы препарата необходимо снижать. Высокие дозы метотрексата (более 100 мг/м2) обыкновенно вводят путём внутривенных вливаний продолжительностью не более 24 час.
Зексат применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами, дозы и схемы лечения отличают в зависимости от заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (более 150 мг/м2) для защиты нормальных клеток от токсического действия препарата назначается фолинат кальция. Защитную терапию фолинатом кальция начинают через 8-24 час после начала вливания метотрексата. Сначала в течение 12-24 час вводится до 150 мг фолината кальция в виде нескольких доз (путём внутримышечных инъекций, внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально), а потом еще 12-25 мг внутримышечно, внутривенно или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 час в течение 48 час. При применении метотрексата в меньших дозах (до 100 мг/м2) достаточно принимать по 1 капсуле (15 мг) фолината кальция каждые 6 часов в течение 48-72 час.
При хориокарциноми Зексат вводят внутримышечно в течение 5 дней 15-30 мг в сутки с повторением курсов через неделя и более.
При лейкемии Зексат назначают 3, 3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном 60 мг/м2 ежедневно. Поддерживающая терапия: препарат вводят внутримышечно два раза в неделю в дозе 30 мг/м2 или внутривенно - 2, 5 мг/кг каждые 14 дней.
Побочное действие.
Гематологическая токсичность. Лимфопения (особенно Т-лимфоциты), нейтропения, тромбоцитопения, иммуносупрессия (иногда тяжёлая и долговременная), инфекционные осложнения, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами.
Желудочно-кишечная токсичность. Анорексия, тошнота, рвота, стоматит, нарушение функциональных тестов печени.
Дерматологические проявления. Кожная эритема и/или высыпание, зуд, крапивница, алопеция (редко), повышена светочувствительность, фурункулёз, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, образования волдырей, фолликулит.
Мочеполовой тракт. Нарушения функции почек зависит от дозы. Риск нарушение повышенный у больных с пониженной функцией почек или с обезвоживаниям, а также у больных, которые принимают другие нефротоксические препараты. Почечная недостаточность обнаруживается повышенными уровнями креатинина и гематуриею. При применении высоких доз метотрексата ( 200 мг) необходимо следить за уровнем креатинина в сыворотке крови больного до и в процессе лечения. Желательно также контролировать концентрацию Зексата (метотрексата) в плазме (через 24 час после введения дозы).
Печенка. Повышенная концентрация аспартат-аминотрансферазы, фиброз и цирроз печени: их вероятность повышена у больных, которые получают длительную непрерывную или ежедневную терапию метотрексатом.
Неврологические проявления. Энцефалопатия, особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных, что одержали лучевую терапию на участок черепа- также могут отмечаться утомляемость, слабость, затуманивание сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги и кома. Острые побочные явления, вызванные интратекальным введением метотрексата, могут включать головокружение, нечеткость зрения, головная боль, боли в области спины, ригидность задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез.
Аллергические реакции. Лихорадка, озноб, высыпание, крапивница, анафилаксия.
Орган зрения. Конюктивит, чрезмерная слезотечение, катаракта, светобоязнь, киркова слепота (при высоких дозах).
Легкие. Кашель и одышка наблюдаются в единичных случаях.
Другое. Недомогание, остеопороз, гиперурикемия, анафилаксия, оборотная олигоспермия, васкулит, боль в боке (вызванные быстрой внутривенною инфузией).
Противопоказания.
Зексат противопоказан беременным и в период лактации. Метотрексат противопоказан больным с тяжелой анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, недостаточностью функции печени или почек, больным с заболеваниями печени или почек, при активных инфекционных заболеваниях.
Метотрексат не назначается больным СПИДом и больным с повышенной чувствительностью к этого препарата. Препарат противопоказан при иммунодефицитных состояниях, плевриты, асците, ветряной оспе, опоясывающем лишае и остальных инфекциях, при стоматитах, пептических язвах желудка или двенадцатиперстной кишки, при геморрагическом синдроме.
Передозировка.В случае передозировки Зексата (метотрексата) необходимо немедленно использовать фолиновую кислоту (лейковорин) для нейтрализации токсического действия Зексата (метотрексата) на костный мозг. Фолиновую кислоту можно применять в форме фолината кальция внутри, внутримышечно или внутривенно (струйное введение ударной дозы или инфузия). Доза фолината кальция должна как минимум равняться дозе Зексата (метотрексата), и её необходимо ввести в течение первой часа, следующие дозы вводят по необходимости.
В случае, когда средние дозы Зексата (метотрексата) вызывают нежелательные эффекты, можно вводить эквивалент 6 - 12 мг фолиновой кислота внутримышечно каждые 6 час (4 дозы).
Фолиновую кислоту можно также вводить вместе с высокими дозами Зексата (метотрексата) для профилактики повреждения здоровых тканей.
Особенности использования.
Предохранительные меры в период работы с препаратом.
Метотрексат – цитотоксический противоопухолевый препарат, поэтому необходимо придерживаться осторожности в работе с ним.
При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо придерживаться осторожности и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно смыть раствор из кожи водой с мылом, а слизистые промыть водой.
При введении высоких доз Зексата (метотрексата) необходимый тщательный контроль за больным для раннего определения первых признаков токсических реакций.
Для лечения псориаза Зексат (метотрексат) назначают только больным с тяжелой формой болезни, что не поддается лечению другими видами терапии.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью в случае торможение функции костного мозга, диареи, плохого общего состояния, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.
Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом необходимо периодически делать анализ крови, определяя количества лейкоцитов и тромбоцитов, проводить функциональные тесты почек и печени.
Долговременное применение препарата может привести к гепатотоксичности, фиброза и циррозу печени.
Заболевания лёгких вследствие использования метотрексата является потенциально небезопасным явлением. В таком случае возможно приостановка терапии и проведение тщательных исследований.
Зексат (метотрексат) может вызвать выраженное торможение костномозгового кроветворения, которые проявляются анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прекратить, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к смерти больного вследствие перфорации кишечника.
У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому в таких больных терапию необходимо проводить с особенной осторожностью, с применением сниженных доз препарата.
При сопутствующем применении метотрексата сообщается про случаи тяжелого торможения функции костного мозга и желудочно-кишечной токсичности.
Метотрексат может снижать фертильность и вызвать олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею. Эти эффекты обыкновенно является оборотными и исчезают после приостановки терапии. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, тератогенным и абортогенным. Если один с партнеров принимает метотрексат, пара должна пользоваться контрацептивными средствами в течение всего периода лечения и как минимум три месяца после окончания терапии.
Беременность и лактация. При применении препарата в период беременности или при наступлении беременности необходимо предупредить больной касающиеся потенциального риска для плода. Препарат противопоказан при беременности.
Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности. Метотрексат выводится в грудное молоко. С целью предотвращения вредному влияния на ребенка в период лечения препаратом необходимо прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В зависимости от индивидуальной чувствительности препарат может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и сложными механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении Зексата (метотрексата) с нестероидными противовоспалительными средствами, сульфаниламидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом и препаратами ПАБК возможно вытесненные метотрексата с состояния связанного с белками плазмы, что может привести к развитию и усиление токсической побочного действия препарата.
Зексат выводится путём активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путём. В результате концентрация метотрексата в плазме может увеличиться. Во время лечения метотрексатом следует избегать использования остальных нефро- и гепатотоксических лекарственных средств и не употреблять алкоголь.
Витаминные комплексы и препараты железа, которые содержат фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.
При одновременном применении Зексата (метотрексата) и гидрокортизона ацетата, цефалотина, метилпреднизолона, аспарагиназы, блеомицина, пенициллина, канамицина, винкристина и винбластина возможно нарушение поглощения метотрексата клетками. При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. Метотрексат несовместим с сильными оксидантами и кислотами.
Условия и сроки хранения. ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.
Хранить в защищенном от света месте, при температуре 15 - 25°С.
Срок годности – 2 года.
