Необен
Необен (Neoben)
международное и химическое название: vinorelbine- 3 , 4 -дидегидро-4 -дезокси-С -норвинкалейкобластин [R-(R*, R*)-2, 3-дигидроксибутанедиоат (1:2) (соль)];
Основные физико-химические характеристики: прозрачный бесцветный раствор;
Состав. 1 мл раствора включает: винорельбина тартрата, эквивалентного винорельбина – 10 мг ;
другие составляющие: кислота винная, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарственного средства. Раствор для инъекций.
Фармакологическая группа. Противоопухолевые препараты. Алкалоиды барвинка а также аналоги. Код АТС L01С А04.
Действие лекарства. Винорельбин отличается структурно от винбластина и остальных лекарственных средств этой группы катарантенной частью, которая является местом структурной модификации винорельбина. Это предоставляет винорельбину высокоспецифические антимитотические свойств и усиливает его липофильность. В основном, цитотоксический эффект обнаруживается в взаимодействии с аппаратом микротрубочек клетки, с которых состоит веретено деления, и приводит к остановки клеточного цикла в метафазы. Существуют по крайней мере два типы точек связывание с тубулином. Связывание в точках с высоким сродством, их меньшее количество, приводит к прерыванию процесса синтеза микротрубочек. Связывание в точках с низким сродством проистекает при высоких концентрациях препарата и приводит к расщеплению микротрубочек на спиральные профиламенты и полного их разрушения. Исследования доводят высокую специфичность винорельбина к микротрубочкам клеток, которые находятся в фазе митоза. Винорельбин почти не проявляет активности (за исключением высоких концентраций) касающиеся аппарата микротрубочек аксонов и остальных классов микротрубочек, и с этим, возможно, повышена меньшая нейротоксичность чем остальных алкалоидов красителя.
Фармакокинетика. Винорельбин применяется внутривенно. В пределах использования терапевтических доз дозозависимая фармакокинетика не наблюдается. После внутривенного введения препарата в дозе 30 мг /м2 в течение 15-20 минут пиковая концентрация в плазме составляет 480-1230 нг/мл и постепенно уменьшается в течение 2 часа. Происходит значительное распределение препарата в периферических тканях. Винорельбин легко проникает в ткани и имеет большой объем распределения (Vss=27-76 л/кг). Самые высокие концентрации наблюдаются в печени, селезенке, почках, лёгких, тимусе, сердце и мышцах. Минимальное распределение в жировую ткань, костный мозг, ткани мозга. Наблюдается значительное связывание винорельбина с тромбоцитами и лимфоцитами. В крови 78% концентрации препарата связано с тромбоцитами. Имеет место связывание и с альбумином и -1-ацид-гликопротеином, таким образом, общее связывание препарата в сыворотке крови составляет 69-91%. Метаболизм проистекает в печени. Один из активных метаболитов, диацетил – винорельбин, имеет подобную противоопухолевую активность и токсичность. Винорельбин выводится почками (16-21%) и с жёлчью (34-58%). 2/3 почечной элиминации наблюдается в первые 24 час. Через медленное выведение винорельбина с периферических тканей терминальный период полувыведения варьирует от 27, 7 до 43, 6 час. 95% винорельбина, что выводится с мочой, составляет неизмененный препарат.
Показания к применению Необена.
Немелкоклеточный рак лёгких
Необен показан больным для амбулаторного лечения немелкоклеточного рака лёгких, которым не планируется хирургическое лечение и/или радиационна терапия с возможностью излечения или в случае распространение заболевания, как монопрепарат или в комбинации с цисплатином.
Пациентам с немелкоклеточным раком лёгких IV стадии винорельбин показан как монопрепарат или в комбинации с цисплатином.
Пациентам с немелкоклеточным раком лёгких III стадии винорельбин показан в комбинации с цисплатином.
Необен также применяется в лечении рака молочной железы, лимфогранулематоза (болезни Ходжкина), рака яичника, рака головы и шеи.
Способ использования и дозы.
Немелкоклеточный рак лёгких
как монотерапия неоперабельного немелкоклеточного рака лёгких IV стадии:
взрослые: 30 мг /м2 внутривенно в течение 6-10 минут 1 раз в нед.
в комбинации с цисплатином для химиотерапии неоперабельного немелкоклеточного рака лёгких III стадии:
взрослые: 30 мг /м2 внутривенно в течение 6-10 минут 1 раз в нед. в комбинации с цисплатином внутривенно в 1-й и 29-и день и потом каждые 6 нед.
Метастатическое рак молочной железы
30 мг /м2 внутривенно в течение 6-10 минут 1 раз в нед. как монотерапия или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Рак яичников или болезнь Ходжкина
30 мг /м2 внутривенно в течение 6-10 минут 1 раз в нед.
Рак головы и шеи
20-25 мг /м2 внутривенно в течение 6-10 минут 1 раз в нед.
Варианты дозировки
Гематологическая токсичность
Количество нейтрофилов должна составлять по крайней мере 0, 5x109/л перед введением винорельбина. Коррекции дозы должно основываться на данных содержимого нейтрофилов, полученных в день лечения.
Если содержимое нейтрофилов 1,5x109/л: вводить 100% дозы, то есть 30 мг /м2 .
Если содержимое нейтрофилов 1, 0-1, 499x109/л: вводить 50% дозы, то есть 15 мг /м2 .
Если содержимое нейтрофилов <1, 0x109/л: дозу не вводить и уточнить содержимое нейтрофилов через 7 дней. Если содержимое нейтрофилов остается <1, 0x109/л в течение 3 нед, необходимо прекратить введения винорельбина.
У пациентов с лихорадкой и/или септическим состоянием на фоне нейтропении.
Если содержимое нейтрофилов 1,5x109/л: вводить 75%.
Если содержимое нейтрофилов 1, 0-1, 499x109/л: вводить 37, 5%.
Если содержимое нейтрофилов <1, 0x109/л: если терапия винорельбином не проводилась в течение более 3 нед через то, что содержимое нейтрофилов оставался <1, 0x109/л, терапию винорельбином необходимо прекратить.
Недостаточность функции печени
В случаях, когда в период лечения винорельбином развивается гипербилирубинемия, доза винорельбина корректируется соответственно до показателя общего билирубина.
Общий билирубин 20 мг /л: вводить 100% дозы, то есть 30 мг /м2 .
Общий билирубин 21-30 мг /л: вводить 50% дозы, то есть 15 мг /м2 .
Общий билирубин >30 мг /л: вводить 25% дозы, то есть 7, 5 мг /м2 .
Недостаточность функции почек
Если общий клиренс креатинина (CrCl) более 60 мл/минут, коррекция дозы не проводиться. Терапия винорельбином не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек (CrCl 60 мг /минут).
Нейротоксичность
В случае развития симптомов нейроксичности рекомендуется прекратить введения винорельбина.
Предохранительные меры в период работы с препаратом Необен.
Во время работы с указанным препаратом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо придерживаться осторожности. Персонал, что приготовляет растворы, должен быть обучен. Готовить растворы для инфузий необходимо в специально назначенном для этого помещении с добавлением асептических условий.
Подготовка до внутривенного введения.
Перед введением Необен разводят в шприце или в флаконе (мешке) с раствором для внутривенного введения.
В шприце: рассчитанную дозу винорельбина разводят до концентрации 1,5- 3, 0 мг /мл 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций.
Во флаконе (мешке) с раствором для внутривенного введения: рассчитанную дозу винорельбина разводят до концентрации 0, 5- 2, 0 мг /мл в 0, 9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, растворе Рингера для инъекций или растворе Рингера лактата для инъекций.
Разведенный в шприце раствор вводится через систему для инфузии растворов в течение 6-10 мин. После окончания инъекции винорельбина рекомендуется струйно ввести как минимум 75-125 мл выше отмеченного раствора.
Приготовленные растворы стабильные в течение 24 час при хранении в условиях комнатного освещения при температуре от 5°С до 30°С в шприцах с полипропилена или мишках с поливинилхлорида.
Побочное действие.
Гематологическая токсичность. Дозолимитырующа токсичность при применении винорельбина состоит из нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Нейтропения наблюдается в 2/3 пациентов. Пониженные уровни нейтрофилов наблюдается на 7 – 14-и день, нормализация количества нейтрофилов проистекает на 24-и день.
Несмотря на достаточно большую частоту нейтропении (9, 1% циклов лечения), только 7% пациентов требуют госпитализации через нейтропеническую лихорадку или документированное инфекционное осложнения. Частота развития эпизодов нейтропении и лейкопении уменьшается в процессе проведение дальнейшего лечения винорельбином. Тяжелое торможение костного мозга не является типичным. Анемия отмечается часто, но умеренной выраженности. Такие тромботические эпизоды, как тромбоз лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен наблюдались у пациентов, которые получали терапию винорельбином. Эти осложнения возникали у тяжело больных пациентов с существующими факторами риска развития тромбоза.
Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота умеренной или средней тяжести возникают в 34% пациентов. Через низкую частоту развития тяжелых тошноты и рвоты терапия антагонистами серотонина как правило не потребуется. Запоры отмечается в 29%, описаны единичные случаи развития паралитической непроходимости. Также наблюдались обструктивные явления в кишечнике, некроз и/или перфорация.
Нейротоксичность. Нейротоксичность наблюдается в 20% пациентов и характеризируется умеренными периферическими нейропатиями в виде парестезии, гипостезии, мышечной слабости и потери глубоких сухожильных рефлексов (5%). Слабость в нижних конечностях может наблюдаться после длительного лечения. Нейротоксичность является оборотной после приостановки терапии.
Легкие. Кашель, одышка, бронхоспазм в объединении с интерстициальными инфильтратами чаще развиваются в первые минуты после инъекции или через несколько часов позднее. Сообщалось про случаи отеке лёгких, острой дыхательной недостаточности, острого респираторного дистрессиндрома взрослых.
Алопеция умеренного характера наблюдается в 35% больных.
Реакции в месте внутривенной инъекции в виде ощущение боли в месте инъекции, венозного боли и тромбофлебита возникали в 16% пациентов в период длительной внутривенной инфузии. Подобны симптомы наблюдались в 5-10% во время короткой инфузии (20 минут). Сообщалось про развитие болевого синдрома в руках и ногах.
Миалгия, слабость в мышцах, боль в челюсти наблюдались в 5 % пациентов. Эти симптомы связывают с нейротоксическими проявлениями препарата.
Экстравазация может приводить к появлению ощущение боли, язвы кожи и некрозу мягких тканей в месте внутривенной инъекции. Про развитие химического флебита в течение вены проксимально от места инъекции сообщается в 10% пациентов. Язвы на коже после экстравазации винорельбина могут возникать в отдаленном периоде. Для предупреждения развития язвы эффективные тепли компрессы и гиалуронидаза. В случае экстравазации необходимо прекратить инфузию и завершить введения через иную вену, желательно на другой конечности. Про депигментацию кожи вдоль вены сообщается в одной трети пациентов.
Другие. Сообщалось про электролитные нарушения, включая гипонатриемию с, или без синдрома недостаточной секреции антидиуретического гормона. Про развитие синдрома недостаточной секреции антидиуретического гормона сообщается в серьёзно больных пациентов (<1%).
Геморрагический цистит, рост показателей аланин трансаминазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы отмечались очень редко. Также сообщается про аллергические реакции (<2%).
Противопоказания. Необен противопоказан больным с начальным количеством нейтрофилов менее 1, 0x109/л.
Через выраженное раздражающее действие противопоказано интратекальное введение винорельбина. Через риск развития тяжелого некроза кожи и мягких тканей противопоказано внутримышечное и подкожное введение винорельбина.
Необен противопоказан больным, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на винорельбд.
Беременность и лактация. Исследования на животных показали, что винорельбин имеет эмбриотоксическое и фетотоксическое действия. Данные касающиеся безопасности использования препарата Необен беременными женщинами не исследовались. При применении препарата в период беременности или при наступлении беременности необходимо предупредить больной касающиеся потенциального риска для плода. Препарат противопоказан при беременности.
Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать наступления беременности. Неизвестно, или выводится препарат в грудное молоко. С целью предотвращения вредного влияния на ребенка в период лечения препаратом необходимо прекратить кормление грудью.
Передозировка. Антидоты для использования в случае передозировки препарата Необен неизвестны. Сообщалось про случаи передозировки в дозах, что в 10 раз превышают рекомендованные (30 мг /м2). Основным осложнениям передозировка является тяжёлая нейтропения с риском развития инфекции, паралитической непроходимости, стоматита и эзофагита. Также сообщается про аплазию костного мозга, сепсис и парез. В случае передозировки показано проведение общих поддерживающих мероприятий с применением, в случае необходимости, переливания крови, факторов роста и антибиотиков.
Особенности использования.
Предохранительные меры в период работы с препаратом.
Необен необходимо применять под руководством врача, который имеет опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо придерживаться осторожности и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор из кожи водой с мылом, а слизистые промыть водой.
Подавление функции костного мозга является токсичным эффектом, что ограничивает дозу Необена. Во время лечения препаратом необходимо регулярно определить содержимое нейтрофилов перед началом терапии и перед каждым следующим курсом лечения винорельбином. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается на 7-10-и день после введение препарата, а возобновление уровня проистекает в следующие 7-14 дней. Терапию необходимо прекратить в случае снижение количества нейтрофилов до 1, 0x109/л.
Через то, что винорельбин проявляет свое токсическое действие против быстро возрастающих клеток, использования сарграмостиму (ГМ-КСФ), филграстиму (Г-КСФ) противопоказано в течение 24 час после введение винорельбина.
Необходимо тщательно следить за появлением признаков, новых симптомов нейропатии и ухудшение выходного состояния у пациентов с историею нейропатии независимо от её этиологии.
Необходимо избегать вакцинации в период химиотерапии и курса лучевой терапии.
Пациенты с ветряной оспой и герпетической инфекцией (herpes zoster, varicella-zoster) в анамнезе принадлежат к группе риска развития генерализованной инфекции.
Стоматологические процедуры имеют быть прекращены до начала терапии или отложены до времени возобновление нормальной картины крови.
Риск кровотечения увеличивается у пациентов, которые одновременно принимают антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы тромбоцитов, включая аспирин, стронция-89 хлорид, и тромболитические средства.
Препараты, что взаимодействуют с цитохромом Р-450, такие как макролиды, противогрибковые средства азольной группы, ингибиторы антиретровирасной протеазы, нифедипин, нефазодон, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин и рифабутин, также могут нарушать метаболизм винорельбина- но, клиническое значение установлен не было.
Следить при симптомах лёгочной токсичности, особенно у пациентов с выходным нарушением функции дыхания.
Сообщалось про случаи развития запоров, паралитической непроходимости, обструктивных явлений в кишечнике, некроз и/или перфорацию.
Необходимо придерживаться осторожности при назначении препарата пациентам с недостаточностью функции печени или почек.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Сообщалось про развитие тяжелых осложнений со стороны дыхательных путей при применении винорельбина в комбинации с митомицином. Терапия осложнений может потребовать использования кислорода, бронходилататоров, кортикостероидов- особенно это касается пациентов с выходными нарушениями функции дыхания.
Частота возникновения нейтропении, вестибулярных осложнений и ототоксичности значительно повышается при использовании винорельбина в комбинации с цисплатином сравнительно с применением винорельбина как монотерапии.
Одновременное использование средств, которые подавляют функцию костного мозга и иммунной системы (другие противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты) может усиливать нежелательные побочные эффекты.
Необходимо уделять внимание возможному развития симптомов нейропатии у пациентов, которые получают лечения винорельбином в комбинации с паклитакселом.
Использование винорельбина у пациентов, которые раньше получали или получают лучевую терапию, может вызывать обратную лучевую реакцию.
Необен, возможно, повышает захват клетками метотрексата в случае, когда препараты применяются одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексата.
Необен увеличивает количество клеток, чувствительных до блеомицина через остановку клеток в метафазы.
Одновременное использование живых вирусных вакцин у пациентов с скомпрометированным иммунным статусом сопровождалось развитием серьёзных и фатальных инфекций.
Условия и сроки хранения. ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.
Препарат сохранять при температуре 2 - 8°С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Срок годности – 18 месяцев.
