Паклитакс

Паклитакс (Paclitax)

международное и химическое название: паклитаксел, 5b, 20-епокси-1, 2a, 4, 7b, 10b, 13a-гексагидрокситакс-11-ен- 9-он 4, 10-диацетат 2-бензоат 13-эфир с (2R, 3S)-N–бензоил-3-фенилизосерином;

Основные физико-химические характеристики: бесцветный, прозрачный, вязкий раствор;

Состав. 1 мл включает 6 мг паклитаксела;

другие составляющие: спирт абсолютный, кислота лимонная безводная, полиоксил 35 касторовой масла.

Форма выпуска лекарственного средства. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Код АТС L01C D01.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Паклитакс – препарат с антимитотическим действием. Активизирует сборку микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их вследствие торможение деполимеризации Это приводит к торможению нормального процесса динамический реорганизации мережи микротрубочек, который является важным для клеточных функций на этапы митоза и интерфазе клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образования аномальных скоплений или "рядов" микротрубочек в течение клеточного цикла и вызывает образования множественных звезд микротрубочек в период митоза.

Фармакокинетика. Во время внутривенного введения в дозах 135–175 мг/м² концентрация паклитаксела в плазме крови достигает 0, 2 мг/л и более и превышает уровень, необходимый для полимеризации тубулина микротрубочек. Наблюдается двухфазная динамика снижение кривой концентрации. Максимальная концентрация (Сmax) и параметр AUC – дозонезависимы. При трехчасовом внутривенном введении увеличение дозы на 30% приводит к повышению Сmax и параметру AUC, соответственно, на 68% и 89%, при 24-часовому внутривенном введении Сmax повышается на 87%, параметр AUC – только на 26%. Средний объем распределения в стационарному состоянии – 198–688 л/м².

Колебание уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого пациента были минимальные. При повторных курсах лечения кумуляция паклитаксела в организме не имела место.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата связывается с белками плазмы. Легко проникает и абсорбируется тканями, гидроксилируется преимущественно в печени. При внутривенном введении час полураспределения с крови в ткани составляет в среднем 30 минут.

Метаболизм паклитаксела остаточно не исследованный. После внутривенного введения средние показатели кумулятивного экскреции препарата с мочой представляют 1, 3–12, 6% дозы (15–275 мг/мм²), что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма является гидроксилированные метаболиты. Период полувыведения и суммарный клиренс зависят от дозы и продолжительности внутривенного введения и представляют, соответственно, 13, 1–52, 7 час. и 12, 3–23, 8 л/час./м². Выводится, в основном, с жёлчью, образуя в ней высокие концентрации.

Показания для использования.

– Карцинома яичников: терапия первой линии в случае распространенной формы заболевания и терапия другой линии в случае прогрессирование процесса после стандартной терапии;

– рак молочной железы: наличие метастазов после неэффективной стандартной комбинированной терапии- возникновения рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии (в комбинации с антрациклином при условии отсутствии клинических противопоказаний);

– немелкоклеточный рак легких: терапия первой линии при отсутствии показан для радикального хирургического лечения и /или лучевой терапии (в комбинации с препаратами платины);

– саркома Капоши у больных СПИДом (вторичная терапия).

Способ использования и дозы. Препарат вводят внутривенно капельно. Перед введением концентрат для инфузий разводят до концентрации 0, 3–1, 2 мг/мл 0, 9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы или комбинацией указанных растворов или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера. Продолжительность непрерывной инфузии составляет 3 часа. Интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

При лечении карциномы яичников рекомендованная доза составляет 135–175 мг/м².

При лечении немелкоклеточного рака легкие рекомендованная доза составляет 135 мг/м² с дальнейшим введением цисплатина в дозе 75 мг/м².

При лечении рака молочной железы рекомендованная доза составляет 175 мг/м².

Возможны долговременные непрерывные внутривенные инфузии в течение 24 час.

При лечении саркоме Капоши рекомендованная доза составляет 135 мг/м² 1 раз в 3 недели или 100 мг/м² 1 раз в 2 недели.

Повторный курс лечения назначается в случае, если количество нейтрофилов в периферической крови составляет не менее 1, 5х10⁹/л и количество тромбоцитов – не менее 100х10⁹/л. Пациентам с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0, 5х10⁹/л в течение 7 дней или более длительного времени) и пациентам с выраженной периферической нейропатией при повторном курсе лечения необходимо снизить дозу на 20%.

Для предотвращения развития выраженных реакций гиперчувствительности перед применением препарата Паклитакс всем пациентам необходимо проводить премедикацию с использованием кортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂ рецепторов. Например: дексаметазон в дозе 20 мг перорально или внутримышечно приблизительно за 12 и 6 часов до начала введения препарата Паклитакс, дифенгидрамин в дозе 50 мг внутривенно, циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно за 30–60 минут до начала введения препарата Паклитакс.

Предохранительные меры в период работы с препаратом Паклитакс.

При работе с указанным препаратом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо придерживаться осторожности. Готовить растворы для инфузий необходимо в специально назначенном для этого помещении с добавлением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой, при попадании на кожу – промыть водой с мылом. Полиоксил 35 касторовой масла, который содержится в препарате Паклитакс, может вызывать экстракцию ди-(2-гексил)фталату с пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причём степень вымывание увеличивается с увеличением концентрации раствора и со временем. Поэтому в период приготовления, сохранения и введения препарата Паклитакс необходимо пользоваться оборудованием, что не включает деталей с ПВХ.

Подготовка до внутривенного введения.

Только что приготовленный раствор остается физически и химически стабильным в течение 27 часов при комнатной температуре (приблизительно 25 °С) и при дневном освещении. Приготовленные растворы могут опалесцирувати вследствие наличия в составе лекарственной формы основы-носителя, причём после фильтрации опалесценция раствора сохраняется. Паклитакс следует вводить через специальную систему, что обладнана мембранним фильтром (размер пор не более 0, 22 микрон). При моделированном введении раствора через трубку для внутривенного вливания с встроеннным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.

Побочное действие. Со стороны системы гемостаза и органов кроветворение: торможение костно-мозгового кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия).

Со стороны нервной системы: атаксия, эпилептические приступы, энцефалопатия, периферическая нейропатия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: одышка, боль за грудиной, снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, AV-блокада, желудочковые бигемении, тромбоз брыжеечных сосудов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, обструкция и перфорация кишечнике, ишемический колит.

Со стороны кожи: периферические отеки, алопеция (оборотная), поражения кожи и ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения.

Аллергические реакции: высыпание на коже, бронхоспазм, отек Квинке, генерализованная крапивница.

Другие: снижение толерантности к инфекциям любой этиологии.

Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Местные реакции: гиперемия, тромбофлебит.

Возраст пациента не влияет на частоту и выраженность побочных эффектов.

Противопоказания. Гиперчувствительность к паклитакселу или какого угодно другого компонента препарата (особенно – полиоксилу 35 касторовой масла), беременность и период лактации, выраженная нейтропения (количество нейтрофилов менее 1 500/мм³).

Нет окончательного клинического опыта касающиеся эффективности и безопасности использования паклитаксела для лечения детей.

Передозировка. В случае передозировки развивается торможение костно-мозгового кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), периферическая нейропатия, мукозиты. Специфического антидота нет.

Особенности использования. Препарат назначен для внутривенного введения только в условиях специализированного стационара. Во время лечения необходимо регулярно контролировать состав периферической крови, артериальное давление, пульс и частоту дыхания (особенно в течение первой часа внутривенной инфузии), ЭКГ-контроль. В случае развития нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг. Паклитаксел проявляет эмбрио- и фетотоксичность. Пациентам в период лечения паклитакселом рекомендуется применять эффективные средства контрацепции. Во время лечения не рекомендуется работать с транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Премедикация циметидином не влияет на клиренс препарата Паклитакс.

При первичном лечении карциномы яичников введения препарата Паклитакс должно предшествовать введению цисплатина. В этом случае профиль безопасности препарата Паклитакс той самой как и в случае монотерапии. Если Паклитакс вводят после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.

Ингибиторы микросомального окисления (кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Сроки и условия хранения. Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года.