Паклитаксел-джен
Паклитаксел-Джен (Paclitaxel-Gen)
действующее вещество: паклитаксел- 1 мл включает паклитаксела – 6 мг;
другие составляющие: лимонная кислота безводная, масло рициновое полиоксиэтилированное, спирт денатурированный.
Форма выпуска лекарства. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Код АТС L01C D01.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Паклитаксел-Джен - антимитотический цитостатический противоопухолевый препарат. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек с тубулиновых димеров, стабилизирует их и препятствует деполимеризации, нарушая равновесие между димерами и полимерами тубулина в сторону полимеров. Паклитаксел-Джен индуцирует образования аномальных скоплений или "связей" микротрубочек в течение клеточного цикла и вызывает образования многочисленных "звезд" микротрубочек в период митоза, который приводит к остановки жизненного цикла в G2 – или М-фазе.
Вызывается процесс формирования митотического веретена в процессе митоза. Клетка опухоли теряет способность к деления, повреждается цитоскелет, нарушается подвижность, внутриклеточный транспорт и передача трансмембранных сигналов, вследствие чего погибают клетки опухоли.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства Паклитаксела-Джен изучали после 3-часовой инфузии препарата в вену в дозах 135 –175 мг/м2. Средний объем распределения в стационарному состоянии от 198 до 688 л/м2. Концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается соответственно двухфазной кривой. При увеличении дозы зависимость становится нелинейною. При увеличены дозы на 30 % (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значение Сmax и AUC увеличиваются на 75 % и 81 % соответственно. При повторных курсах терапии кумуляции паклитаксела не наблюдалось. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками составляет 89-98%. Проведение премедикации циметидином, ранитидином, дексаметазоном и /или дифенгидрамином не влияет на связывания паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела для человека проистекает с участием изоферментов СУР2С8 СУР3А4 цитохрома P450. Хотя метаболизм до конца не изучен, доведено, что биотрансформация проистекает в печени с образованием гидроксилированных метаболитов. Т½- паклитаксела составляет 3-52, 7 час., средние значение общего клиренса от 11, 6 до 24 л/час/м2.
Выводится паклитаксел с жёлчью. Средние значение общего выведение неизмененного препарата с мочой от 1, 3 до 12, 6 % от введенной дозы, что свидетельствует про интенсивный непочечный клиренс.
Показания для использования. Рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгких, саркома Капоши у больных СПИДом.
Способ использования и дозы. Для использования Паклитаксела-Джен готовят раствор для инфузий в 5 % растворе глюкозы или изотоническом (0, 9 %) растворе натрия хлорида с концентрацией 0, 3-1, 2 мг препарата в 1 мл.
Паклитаксел-Джен назначают 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии 1 раз на 3 недели при условии, что количество тромбоцитов в крови равна или превышает 100 000 и абсолютное количество нейтрофилов равна или превышает 1500 в 1 мм3- в остальных случаях очередной курс лечения откладывается до возобновление гематологических показателей. Если после предварительного курса лечения у больного наблюдается глубокая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов менее 500 в 1 мм3) в течение 7 дней и более, или нейтропения сопровождается развитием инфекционных осложнений, а также тяжёлая периферическая нейропатия дозу Паклитаксела-Джен уменьшают на 20 %. Перед применением Паклитаксела-Джен всем больным следует проводить премедикацию для предупреждения возможных реакций гиперчувствительности. Премедикация: введения глюкокортикостероидов (дексаметазон 20 мг или его эквивалент в мышцу или внутрь за 12 и 6 час. до инфузии), антигистаминные средства (дифенгидрамин 50 мг в вену струйно за 30 мин. до инфузии), блокаторы Н2–гистаминовых рецепторов (циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг в вену за 30 мин. до инфузии). Введение Паклитаксела-Джен следует осуществлять с помощью вмонтированного в инфузионную систему мембранного фильтра с проходами размером не более 0, 22 мкм. При этом следует использовать только те оборудование, что не имеет деталей с поливинилхлорида.
Побочное действие. Паклитаксел-Джен в рекомендованной дозе и при соблюдении правил введения не приводит к развитию побочного действия независимо от возраста. Дозолимитирующей токсичностью при введении препарата является торможение кроветворение (гранулоцитарный отросток). Уменьшение количества нейтрофилов наблюдается на 8-11-и дня, на 22-и день проистекает нормализация количества нейтрофилов. Выраженная нейтропения наблюдается в 27 % больных, однако кратковременная и не сопровождается развитием инфекционных осложнений. Только в 1 % больных длительность глубокой нейтропении (ІV степень) превышает 7 дней. Развитие тяжелых тромбоцитопений и анемии наблюдается у больных с сниженными резервами кроветворение (многочисленные метастазы в кости, многоразовые курсы химиотерапии в анамнезе). Для профилактики гематологических осложнений при применении Паклитаксела-Джен необходимо каждую неделю контролировать показатели крови (абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов) и по показаниям – снижать дозировки.
Для предупреждения гиперчувствительности проводят премедикацию, вследствие чего значительно уменьшается это осложнения (до 3 %). Первые симптомы непереносимости препарата (одышка, снижение артериального давления, боль в груди) с являются в первые 3-10 мин. инфузии и при своевременной введении противоаллергических средств прекращать инфузию не нужно.
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются в виде брадикардии (3 % случаев), гипотензии (в 22 %) и не нуждаются специфической терапии или приостановка инфузии. Для профилактики возможных нарушений необходимо проводить ЭКГ-контроль до и в процессе лечения Паклитакселом-Джен. Препарат потенциально нейротоксический, может вызывать периферические сенсорные нейропатии (парестезии умеренного характера в 64% больных), которые при увеличении суммарной дозы могут нарастать. После отмены препарата почти полностью проходят. Артралгий, миалгии – в 60 % больных, алопеция наблюдается почти во всех больных.
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, иногда – стоматит, повышение активности трансаминаз и билирубина в сыворотке крови.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, выраженная нейтропения (менее 1500 в 1 мм3), периоды беременности и кормление грудью.
Передозировка. Симптомы: отеки, боль, эритема, общая слабость, тошнота, рвота, диарея, артериальная гипотензия, брадикардия, кожное высыпание, зуд. Подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты. Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.
Особенности использования. Не допускать контакта неразведенного концентрата с поливинилхлоридом (пластификатор), из которого могут быть изготовлены устройство для переливания инфузионных растворов. Чтобы свести к минимуму риск попадания в организм пластификатора (ди-[2-этил-гексил]фталату), который может экстрагироваться с поливинилхлоридных контейнеров или инфузионных наборов, разведены растворы Паклитаксела-Джен следует готовить и сохранять в контейнерах с стекла, полипропилена или полиолефинов и вводить через инфузионную систему с внутреннею поверхностью из полиэтилена. В системе для вливания Паклитаксела-Джен должен быть установлена мембранный фильтр с диаметром проходов не более 0, 22 мкм. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности введения препарата следует немедленно прекратить и не назначать повторно.
При применении Паклитаксела-Джен следует регулярно контролировать состав периферической крови, артериального давления, частоты сердечных сокращений, ЭКГ, особенно в течение первой часа инфузии препарата. В случае развития у больного в период лечения нарушений проводимости миокарда при повторных введениях необходимо проводить непрерывный мониторинг ЭКГ.
При работе с Паклитакселом-Джен медицинский персонал должен придерживаться осторожности (защитные перчатки). В случае попадания раствора на кожу, слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством проточной воды. При местном контакте с препаратом отмечают ощущение покалывания, жжение, а также гиперемию кожи- случайное вдыхания паров Паклитаксела-Джен может вызывать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле, тошноту.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При совместном применении Паклитаксела-Джен и цисплатина миелосупрессия более выраженная, если Паклитаксел-Джен вводится после цисплатина (клиренс паклитаксела при этом уменьшается приблизительно на 33 %). Кетоконазол может угнетать метаболизм Паклитаксела-Джен. Концентрация доксорубицина в плазме крови может значительно повышаться при применении сначала паклитаксела, а потом – доксорубицина.
Тестостерон, 17a-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор СУР 2С8, подавляют образования 6a-гидроксипаклитаксела in vitro. Вследствие взаимодействий с субстратами, индукторами или ингибиторами СУР 2С8 и /или СУР 3А4, фармакокинетика Паклитаксела-Джен in vivo также может изменяться.
Условия и сроки хранения. Хранить в холодильнике при температуре от +2 до +8 °С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Срок годности. 2 года.
