Паклитаксел "эбеве"
Паклитаксел "ЭБЕВЕ" (Paclitaxel "EBEWE")
международное и химическое название: паклитаксел;
Основные физико-химические характеристики: прозрачный, светло-жёлтый раствор;
Состав. 1 мл раствора включает 6, 00 мг паклитаксела;
другие составляющие: масло полиоксильное касторовое, этанол безводный.
Форма выпуска лекарства. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения онкологических заболеваний. Цитостатические препараты. Код АТС L01C D01.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборки микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамический реорганизации микротрубочковых мереж, значимый для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образования аномальных структур или "связей" микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных "звезд" с микротрубочек в период митоза.
Фармакокинетика. После внутривенного введения наблюдается двуфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.
Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов. Средняя длительность периода полувыведения в период терминальной фазы становила 3, 0-52, 7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11, 6-24, 0 л/год·м2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела из организма при повышении его концентрации в плазме крови. Средний одинаковое объем распределения паклитаксела становил 198-688 л/м2, что свидетельствует про широкий экстраваскулярный распределение и (или) связывание с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела мала нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальная концентрация Сmax и площадь под графиком "концентрация - время" AUC0-a увеличились соответственно на 75% и 81%.
Колебание уровней системной экспозиции паклитаксела в период разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многоразовых курсах лечения зафиксировано не было.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела для человека еще не полностью изучен. С мочой в неизменном виде выводится от 1, 3% до 12, 6% от введенной дозы, что свидетельствует про экстенсивный непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится в основном через жёлчь. Вероятно, что метаболизация паклитаксела проистекает с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, 26%, 2% и 6% радиоактивности были выведены с фекалиями в виде 6a-гидроксипаклитаксела, 3`-р-дигидроксипаклитаксела и 6a-3`-р-гидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется, соответственно, изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели в одного пациента, что потребовал гемодиализа и получал паклитаксел в дозе 135 мг/м2 путём 3-часовых вливаний, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.
Показания к применению. Рак яичника. Паклитаксел применяется как препарат первой линии для лечения рака яичника, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 cм. Паклитаксел применяется как препарат другой линии для лечения метастатического рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины выявилась неэффективной.
Рак молочной железы. Паклитаксел применяется для лечения метастатического рака молочной железы, если стандартная терапия препаратами антрациклинового ряда противопоказана или выявилась неэффективной.
Немелкоклеточный рак легких. Паклитаксел в комбинации с цисплатином используется для лечения немелкоклеточного рака легкие в случае невозможности использования хирургических методов и (или) лучевой терапии.
Саркома Капоши у больных СПИДом.
Применение и дозы препарата. Рекомендованные дозы для взрослых и людей пожилого возраста
Первичное лечение рака яичника. Комбинированное схема: паклитаксел в дозе 135 мг/м2, введения путём внутривенного вливания продолжительностью более 24 часа, потом введения цисплатина в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами – 3 недели.
Вторичное лечения рака яичника и рака молочной железы. Паклитаксел в дозе 175 мг/м2, введения путём внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недели.
Лечение немелкоклеточного рака легкие. Комбинированное схема: паклитаксел в дозе 175 мг/м2, введения путём внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, потом введения цисплатина в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами – 3 недели.
Лечение саркоме Капоши. Паклитаксел в дозе 135 мг/м2, введения путём внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недели.
Последующие дозы паклитаксела должны корректироваться в зависимости от индивидуальной реакции пациентов. Повторные введения возможны только после увеличение количества нейтрофилов до уровня => 1, 5 x 109/л, а тромбоцитов – до уровня => 100 x 109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже за 0, 5 x 109/л в течение 7 дней и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, следующие дозы следует снижать на 20%.
Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по такой схеме:
| Препарат | Доза | Время приема |
| Дексаметазон | 20 мг перорально | за 12 и за 6 часов до введения паклитаксела |
| Дифенгидрамин или хлорфенирамин | 50 мг в/в 10 мг в/в | за 30-60 минут до введения паклитаксела |
|
Циметидин или ранитидин | 300 мг в/в 50 мг в/в | за 30-60 минут до введения паклитаксела |
Лечение детей
Еще не определено, у которых дозах паклитаксел может вводится детям.
Инструкции медицинскому персоналу
При работе с Паклитакселом "ЭБЕВЕ", как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением растворов для инфузий имеет заниматься пидготовленный персонал, в специально отведенной зоне, с додержанням всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все ж случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывания, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.
Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, имеют уничтожаться согласно с установленной процедурою утилизации отходов, которые содержат цитотоксические вещества.
Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения
Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел "ЭБЕВЕ" необходимо развести, придерживаясь правил асептики. Концентрат разводится 0, 9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0, 9% растворе хлорида натрия до конечной концентрации 0, 3-1, 2 мг/мл. При комнатной температуре (около 25 °C) и комнатному освещении разведены растворы является физически и химически стабильными в течение 48 часов (включая время приготовления и введения). Разведенные растворы не следует сохранять в холодильнике.
Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать эту мутность. Растворы паклитаксела необходимо вводить через вбудовани в инфузионные системы мембранные фильтри с размером пор <= 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.
Чтобы минимизировать выщелачивания диэтилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мишкив, систем или другого медицинского оборудование с пластификованого поливинилхлорида, разведены растворы для инфузий следует сохранять в емкости с материалов, что не содержат ПВХ (бутылках с стекла, полипропилена, мишках с полипропилена, полиолефину) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтри могут подключаться короткими трубками с поливинилхлорида, это не производит значительного выщелачивания DEHP.
Побочное действие. Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и немелкоклеточный рак легких существенно не отличаются.
Ниже приведены информации относительно побочных эффектов, зафиксированных во время III фазы клинических исследований при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовых инфузий больных раком яичника и рак молочной железы.
Побочные эффекты при комбинированной терапии паклитакселом и препаратами платины изучались в ходе большого рандомизованого исследования на больных раком яичника (24-часовые инфузии, GOG-111), а также в период клинических испытаний в рамках III фазы на больных на немелкоклеточный рак легких (3-часовые инфузии). Профили безопасности при комбинированной терапии или длительных вливаниях (более 24 часа) и при монотерапии паклитакселом существенно не отличались, за исключением некоторых указанных ниже отличий.
Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом было торможение функции костного мозга. Тяжелая (но не фебрильная) нейтропения (< 0, 5 x 109/л) наблюдалась в 28% пациентов. Только в 1% больных длительность тяжёлой нейтропении превышала 7 суток.
У 24% пациентов были отмечены инфекционные эпизоды. Во время клинических исследований в рамках фазы III были зафиксированы два случаи фатальных инфекций при применении паклитаксела в рекомендованных дозах и за рекомендованных схем введения.
Тромбоцитопения наблюдалась в 11% больных. В 3% пациентов в период лечения было выявлена как минимум одноразовое снижение количества тромбоцитов до уровня < 50 x 109/л.
Анемия наблюдалась в 64% пациентов, а тяжёлая анемия (Hb < 5 ммоль/л) – в 6% больных. Частота эпизодов и тяжесть анемии зависели от выходных уровней гемоглобина.
Не в период III фазы клинических испытаний был зафиксированный один случай острой миелоидной лейкемии и один случай миелодиспластичного синдрома.
Миелосупрессия наблюдалась реже и была менее выраженной при 3-часовых вливаниях сравнительно с 24-часовыми. Комбинированная терапия паклитакселом и цисплатином вызывала более тяжелое торможение функции костного мозга, чем при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 и продолжительности инфузий 3 часа, однако увеличение количества клинических осложнений при этом не наблюдалось.
Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными фатальными последствиями (к которым принадлежат гипотензия, что требует терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют использования бронходилататоров, генерализованная крапивница) были зафиксированы в двух пациентов (< 1%). В 34 пациентов (17%) наблюдались незначительные реакции, в основном приливы и высыпание, которые не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.
Гипотензия и брадикардия наблюдались в 22% и 5% пациентов соответственно. В большинстве случаев смены были незначительными и не требовали терапевтического вмешательства.
У 17% больных в период клинических испытаний были зафиксированы отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было четкого связи между применением паклитаксела и сменами ЭКГ, а самые смены не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение.
В одного пациента (< 1%) в период терапии паклитакселом была отмечено гипертензия, а в двух пациентов (< 1%) – тяжелые тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы – гипотензия вследствие септического шока (1 пациент), кардиомиопатия (1 пациент) и тахикардия с поносом (1 пациент) были отмечены менее, чем у 1% больных. На начальных стадиях клинических испытаний, при экспериментах с разными дозами и схемами введения, в 2% пациентов были зафиксированы тяжелые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, возможно, связанные с паклитакселом (асимптоматическая желудочная тахикардия, тахикардия с бигеминиею, атриовентрикулярная блокада, синкопы). Эти явления чаще наблюдались у больных на немелкоклеточный рак легких.
Зафиксированы единичные случаи инфарктов миокарда. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась преимущественно у пациентов, которые раньше получали другие виды химиотерапии, особенно антрациклины.
Периферическая нейропатия, что обнаружилась в основном в парестезии, наблюдалась в 66% пациентов, однако тяжелый характер она мала только в 5% больных. У больных на немелкоклеточный рак легких тяжёлая периферическая нейропатия наблюдалась несколько чаще (у 6%). Периферическая нейропатия может развиться после первого ж курса лечения и усилятся после следующих введений паклитаксела. Она была причиной отмены терапии паклитакселом в 3 случаях. Сенсорная симптоматика обыкновенно становилась менее выраженной или исчезала через несколько месяцев после приостановки лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказаниям для лечения паклитакселом.
Не в период указанных клинических исследований у пациентов также были зафиксированы крупные эпилептические приступы (grand mal), энцефалопатия, моторная нейропатия с небольшим атрофией дистальной мускулатуры, автономна нейропатия, что привела к паралитической непроходимости кишечника, а также ортостатическая гипотензия. Также Появляются сообщения про повреждения зрительного нерва и нарушения зрения (мерцающая скотома), особенно после терапии паклитакселом в дозах, что превышали рекомендованные. Обычно эти смены были оборотными.
Артралгия или миалгия наблюдалась приблизительно в 60% пациентов, а их тяжелые формы – в 13% больных.
Алопеция наблюдалась практически во всех пациентов.
Были зафиксированы транзиторные незначительные смены состояния ногтей и кожи. Является единичные сообщения про аномальную реакцию кожи на облучения после терапии паклитакселом (эти сведения были получены не в период указанных испытаний в рамках фазы III).
Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт была незначительной или средневыраженной. Тошнота и рвота, диарея и воспаление слизистых оболочек наблюдались соответственно в 43%, 28% и 18% пациентов. Во время остальных клинических исследований поза рамками фазы III также были зафиксированы обструкция и перфорация кишечнике, тромбоз сосудов брыжи, ишемический колит.
Значительное повышение (у 5 раз и более сравнительно с нормой) уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5%, 4% и < 1% пациентов. Также были сообщения про некроз печени и печеночную энцефалопатию у пациентов, которые лечились паклитакселом.
Местные реакции. В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Випадкова экстравазация может повлечь целлюлит. Возможны смены пигментации кожи. Появляются единичные сообщения про рецидивы кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфические методы лечения реакций, обусловленных экстравазацией, пока что неизвестны.
Зафиксированы случаи радиационного пневмонита у пациентов, которые параллельно проходили курс лучевой терапии.
Доклинические сведения касающиеся безопасности. Канцерогенный потенциал паклитаксела не исследовалось. Однако, учитывая механизм его действия, вероятно, паклитаксел является канцерогенным и генотоксичным. Исследования in vitro и in vivo выявили мутагенное действие паклитаксела на млекопитающих.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к паклитакселу или остальных компонентов препарата (особенно полиоксильной касторовой масла).
Беременность и лактация.
Нейтропения (выходные количество нейтрофилов < 1500/мм3).
Передозировка.
Антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки можно ожидать торможение функции костного мозга, периферических нейротоксических поражений и воспаление слизистых оболочек.
Особенности использования.
Лечение паклитакселом имеет выполняться под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.
Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.
После премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (что обнаруживаются в виде одышки и гипотензии и требуют терапевтического вмешательства, ангионевротического отека, генерализованной крапивницы) наблюдаются менее, чем у 1% пациентов. Имовирно, эти реакции является гистамин опосредствованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливания паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не должен назначаться.
Подавление функции костного мозга (которые проявляются преимущественно нейтропенией) является главным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом необходимо через короткие промежутки времени определить количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата дозволяються только после увеличение количества нейтрофилов до уровня => 1, 5 x 109/л, а тромбоцитов – => 100 x 109/л.
Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом наблюдаются редко. В случае серьезных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а в период следующих введений паклитаксела проводиться непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать головные показатели жизнедеятельности, особенно в первую время введения паклитаксела.
Во время введения паклитаксела возможна гипотензия, гипертензия и брадикардия. Обычно они асимптоматические и не требуют лечения. Тяжелые нарушение работы сердечно-сосудистой системы чаще наблюдаются у больных на немелкоклеточный рак легких, чем у больных раком молочной железы или яичника.
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, её тяжелые формы наблюдаются редко. В серьёзных случаях рекомендуется снижать на 20% все следующие дозы паклитаксела. У больных на немелкоклеточный рак легких частота тяжелых нейротоксических поражений при комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии паклитакселом.
Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Поскольку Паклитаксел "ЭБЕВЕ" включает этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты.
Беременность и лактация
Эксперименты на кроликах показали, что паклитаксел является эмбриотоксичным и фетотоксичным. Также паклитаксел снижает фертильность у крыс. Для человека соответствующих известностей нет, но вероятно, что паклитаксел, как и другие цитотоксические препараты, может вадити плоду в случае использования в период беременности. Паклитаксел нельзя назначать в период беременности, а женщинам следует остерегаться беременности в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если это все ж произошло.
Неизвестно, или выводится паклитаксел с материнским молоком. Поэтому во время лечения паклитакселом кормление грудью должно быть приостановлено.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Поскольку Паклитаксел "ЭБЕВЕ" включает алкоголь, он может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что головною метаболической трансформацией у людей является CYP2C8-опосредствованное превращения паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимых взаимодействий с другими ферментами, за исключением CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, потужного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препараты можно применять одновременно, без коррекции доз. Однако, поскольку известностей относительно взаимодействий паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP3A4 недостаточно, при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность.
Несовместимость
Полиоксильна касторовое масло, который входит в состав Паклитаксела "ЭБЕВЕ", может вилуговувати диэтилгексилфталат (DEHP) с пластификованого поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторовой масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, что не включает поливинилхлорида.
Условия и сроки хранения. Хранить при комнатной температуре, не выше 25 °C, в тёмном, недоступном для детей месте.
Срок годности – 24 месяца.
После открытия флакона концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел "ЭБЕВЕ" является стабильным в течение 28 суток в случае хранения при комнатной температуре (25 °C) в незащищенном от света месте.
После разведения 0, 9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы растворы для инфузий является физически и химически стабильными в течение 48 часов в случае хранения при температуре 25 °C. Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если инфузионный раствор не был использован сразу же, за сроком и условиями его хранения должен следить пользователь.
