Эпирубицин "эбеве"
Эпирубицин "Эбеве" (Epirubicin "Ebewe")
Международное название: epirubicin;
Основные физико-химические характеристики: прозрачный раствор красного цвета;
Состав. 1 мл концентрата включает 2 мг эпирубицина гидрохлорида;
другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарственного средства. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антрациклины и близкие части. Код АТС L01D B03.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Исследования in vitro продемонстрировали, что цитотоксическая активность эпирубицина не меньшая, чем доксорубицина, касающиеся клеточных линии рака молочной железы, печени, лёгких, желудка, колоректального рака, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, яичников, шейки матки, нейробластоме и лейкоза.
Механизм противоопухолевого действия эпирубицина еще полностью не изучен. Вероятно он, как и другие антрациклины, встраивается в молекулы ДНК, ингибируя репликацию и транскрипцию. Частично противоопухолевое действие эпирубицина может поясняться его взаимодействием с комплексом топоизомераза-ДНК, а также влиянием на активность геликазы. При возобновлении эпирубицина образуются свободные радикалы семихиноны, что может вызывать повреждения ДНК, липидов клеточных мембран и митохондрий.
Фармакокинетика. Кинетика эпирубицина в плазме после быстрого внутривенного введения имеет трехфазный характер. Продолжительность периодов полувыведение в период фазы быстрого начального распределения, промежуточной -фазы и намного более медленной терминальной фазы составляет соответственно 1, 8-4, 8 минут, 0,5-2, 6 час и 15-45 час. Объем распределения эпирубицина в тканях большой и составляет 13 52 л/кг, что около до аналогичного показателя для доксорубицина. После разового внутривенного введения эпирубицина и доксорубицина в эквивалентных дозах площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» для эпирубицина на 30-70% меньшая за соответствующий показатель для доксорубицина. После внутривенного введения эпирубицин быстро метаболизируется с образованием двух глюкуронидов, эпирубицинолу и четырех агликонов. Выводится эпирубицин преимущественно через гепатобилиарную систему. Приблизительно 11-15% части выводится с мочой в неизменном виде или в виде метаболитов. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени клиренс эпирубицина сниженный, вследствие чего наблюдаются более высокие концентрации эпирубицина в плазме.
Показания к применению. Лечение злокачественных неопластических заболеваний, в том числе рака молочной железы, неходжконской лимфомы, рака яичников, желудка, лёгких, а также лейкозов.
Внутреннепузырёво для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
Применение и дозы препарата. Препарат применяют внутривенно. Не применять внутримышечно или интратекально.
Препарат рекомендуется вводить внутривенно в струю изотонического раствора натрия хлорида, убедившись предварительно, что игла находится в вены. При таком методы риск экстравазации минимальный, а вена после введения лекарственного средства хорошо промывается физиологическим раствором. В случае экстравазации возможны серьезные повреждения или даже некроз окружающих тканей. При введении эпирубицина в малые сосуды или в случае повторного введения в одни и те ж самые вены возможный склероз вен.
Раствор для инфузий готовят путём разведения концентрата 0, 9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (обыкновенно до концентрации эпирубицина 0, 4-1, 6 мг /мл).
Обычные дозы
В случае монотерапии Эпирубицином "ЭБЕВЕ" рекомендованные дозы для взрослых представляют 60-90 мг /м2 поверхности тела. Препарат вводят внутривенно в течение не менее 3-5 минут. Курсы повторяют с интервалом 21 день, при условии возобновление функции костного мозга пациента. В случае выраженной миелосупрессии начало дальнейшего курса откладывают до возобновления количества тромбоцитов (> 100000/мм3) и абсолютного количества нейтрофилов (> 1500/мм3), а также снижение тяжести негематологических токсических эффектов к ступени I. Если в период предварительного курса количество тромбоцитов снижалась до уровня < 50000/мм3, а нейтрофилов – < 250/мм3, если у пациента развивалась нейтропеническая понос или негематологические токсические эффекты III-IV ступени тяжести, следующую дозу уменьшают на 25%.
Высокие дозы
При монотерапии больных на мелкоклеточный рак лёгких, которые раньше не лечились: 120 мг /м2 поверхности тела в первый день курса, повторение курсов каждые 3 недели.
При монотерапии больных на немелкоклеточный рак лёгких (плоскоклеточный, великоклетучий рак, аденокарциному), которые раньше не лечились: 135 мг /м2 поверхности тела в первый день курса или 45 мг /м2 в первый, другой и третий день курса, повторение курсов каждые 3 недели.
Распространенный рак молочной железы: 135 мг /м2 поверхности тела при монотерапии или 120 мг /м2 поверхности тела при комбинированной терапии каждые 3-4 недели.
В случае адъювантной терапии больных на ранних стадиях рака молочной железы с поражением лимфатических узлов рекомендуются дозы 100-120 мг /м2 поверхности тела каждые 3-4 недели.
Эпирубицин "ЭБЕВЕ" целесообразно применять в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. В этом случае дозы эпирубицина следует корректировать в зависимости от токсичности остальных препаратов. Обычно дозы эпирубицина снижают до 60 75 мг /м2 поверхности тела при обычной терапии и до 105-120 мг /м2 при интенсивной терапии.
Поскольку эпирубицин выводится преимущественно через гепатобилиарную систему, при лечении пациентов с нарушениями функции печени дозы препарата также следует снижать для предотвращения возрастанию общей токсичности. При умеренных нарушениях функции печени (уровень билирубина 1, 4-3 мг /100 мл) дозы необходимо снижать на 50%, а при тяжелых нарушениях (уровень билирубина > 3 мг /100 мл) – на 75%.
Внутреннепузырёвое использования
Обычно препарат вводят внутреннепузырёво еженедельно в течение 8 недель в дозе 50 мг /50 мл (концентрат разводят 0, 9% раствором натрия хлорида или стерильной дистиллированной водой). В случае местных токсических эффектов (химический цистит) дозы препарата рекомендуется снижать до 30 мг /50 мл. Чтобы избежать нежелательных разведений препарата мочой, за 12 часов до введения пациенты должны прекратить употребление каких-либо жидкостей. Обычно раствор эпирубицина должен находиться в мочевом пузыре в течение часа. После введения раствора пациенты должны вернуться на 90° каждые 15 минут, а в конце сеансу опустошить мочевой пузырь.
Побочное действие. Побочные эффекты со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Очень распространенные (>10%). Подавление функции костного мозга, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Распространенные (>1%). Анемия, геморрагия.
Единичные. При комбинированной терапии эпирубицином и другими противоопухолевыми препаратами, что повреждают ДНК, в единичных случаях возможно развитие втолетнего острого миелоидного лейкоза (с передлейкозной фазой или без неё). Латентный период при этом короткий (1-3 года).
У пациентов с разными солидными опухолями при терапии эпирубицином в высоких дозах отмечались те ж побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата, и, кроме того, в большинстве больных развивалась оборотная тяжёлая нейтропения (< 500 нейтрофилов/мм3 в течение < 7 суток). Однако при этом госпитализации и поддерживающего лечения вследствие тяжелых инфекционных осложнений требовала только незначительное количество пациентов.
Побочные эффекты со стороны иммунной системы
Единичные. Как следствие миелосупрессии отмечается понос, инфекции, пневмония, сепсис, септический шок, кровотечения и гипоксия тканей, которые могут привести даже до летального конца.
Изредка отмечается понос, сепсис, инфекции, гиперпирексия, озноб и крапивница.
Возможны анафилактические реакции.
Лабиринтные нарушение
Очень распространенные (>10%). Тошнота.
Побочные эффекты со стороны сердечной системы
Распространенные (>1%). Кардиотоксические поражения.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень распространенные (>10%). Воспаление слизистых оболочек. Обычно они начинаются на пятый-десятый день от начала лечения и обнаруживаются как стоматит с болезненными эрозиями, расположенными преимущественно с боков языка и на слизистой оболочке под языком.
Распространенные (>1%). Тошнота, рвота, диарея.
Дерматологические побочные эффекты.
Очень распространенные (>10%). Алопеция, обыкновенно оборотная (у 60-90% пациентов), сопровождается приостановкам роста бороды у мужчин.
Нераспространенные (>0,1%). Гиперчувствительность кожи к свету, пигментация кожи, крапивница.
При внутреннепузырёвому применении абсорбция эпирубицина минимальная, поэтому системные побочные эффекты почти не наблюдаются. Чаще отмечается химический цистит, иногда геморрагический.
Противопоказания.
Эпирубицин "ЭБЕВЕ" противопоказаний пациентам с гиперчувствительностью к действующего субстанции, больным с выражено подавленной функцией костного мозга вследствие предыдущей лучевой или химиотерапии, а также пациентам, которые раньше одержали максимально допустимы кумулятивные дозы остальных антрациклинов, например, доксорубицина или даунорубицина. Эпирубицин также противопоказаний пациентам с тяжелыми воспалениями слизистых оболочек и лицам с сердечными заболеваниями, имеющимися или в анамнезе (с сердечной недостаточностью IV стадии).
Передозировка.
При введении очень высоких разовых доз эпирубицина может произойти острая дегенерация миокарда (в течение 24 часов) и тяжёлая миелосупрессия (в течение 10-14 суток). В этот период лечения должно быть поддерживающим, пациентам необходимо делать переливания крови и они должны находиться в стерильных клинических боксах для предотвращения возможным инфекциям. Сердечная недостаточность после передозировки антрациклинов может развиться со значительным опозданием (до 6 месяцев). Такие пациенты должны находиться под тщательным надзором врача и при появлении симптомов сердечной недостаточности получать соответствующее лечение.
Особенности использования.
Лечение Эпирубицином "ЭБЕВЕ" должно выполняться под надзором квалифицированного врача-онколога. Лекарственные учреждения, у которых проводиться терапия эпирубицином в высоких дозах, должны быть соответствующим образом оснащены на случай возможных осложнений вследствие миелосупрессии.
Следует избегать назначения лучевой терапии в период лечения эпирубицином.
Перед началом лечения Эпирубицином "ЭБЕВЕ" пациенты должны пройти тщательное обследование с постановкой основных лабораторных показателей и функции сердца.
В процессе терапии необходимый регулярный мониторинг гематологических показателей. Перед началом и в ходе каждого курса лечения необходимо определить количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в крови. При лечении эпирубицином лейкопения и нейтропения обыкновенно транзиторные и более выраженные при введении высоких доз препарата. Количество лейкоцитов и нейтрофилов снижается к минимуму, как правило, на 10-и - 14-и день. Через 3 недели показатели обыкновенно возвращаются к норме. Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм3) отмечается в небольшом количестве пациентов даже при лечении эпирубицином в высоких дозах.
Перед началом терапии и, по возможности, в процессе лечения необходимо контролировать функцию печени (уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина).
Не следует превышать кумулятивную дозу 900-1000 мг /м2 поверхности тела, поскольку при превышении такой дозы значительно растет риск развития необоротной хронической сердечной недостаточности. При меньших кумулятивных дозах риск кардиотоксических поражений значительно меньший, однако в единичных случаях это случается. Для минимизации риска развития сердечной недостаточности, вызванной антрациклинами, в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца.
Сердечная недостаточность может развиться даже через несколько недель после приостановки терапии эпирубицином и быть резистентной до лечения соответствующими лекарственными средствами. Потенциальный риск кардиотоксических поражений растет в случае сопутствующей или предыдущей лучевой терапии медиастинально-перикардиальной части.
При решении вопрос про максимально допустимую кумулятивную дозу эпирубицина следует учитывать сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами.
В начале и после окончания каждого курса лечения рекомендуется проводить ЭКГ-исследования. Такие смены, как уплощения или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или появление аритмии (обыкновенно транзиторных и обратимых), не является безусловными показаниями до приостановки терапии эпирубицином. Свидетельством кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, является постоянное снижение амплитуды зубцов комплекса QRS, чрезмерное удлинения систолического интервала (увеличение сравнения периодов передизгнания и изгнания левого желудочка PEP/LVET) и снижение фракции выброса. Пациенты, которые получают Эпирубицин "ЭБЕВЕ", нуждаются тщательного и систематичного кардиологического контроля. Функцию сердца рекомендуется оценивать неинвазивными средствами, например, с помощью ЭКГ и ЭхоКГ. Фракцию выброса при необходимости определяют методом радиоизотопной ангиографии.
Как и другие цитотоксические препараты, эпирубицин может повлечь гиперурикемию вследствие быстрого лизису клеток опухолей. Поэтому необходимо постоянно следить за уровнем мочевой кислоты в крови и своевременно фармакологически контролировать этот процесс.
Эпирубицин "ЭБЕВЕ" может окрашивать мочу в красный цвет в течение одного-двух дней после введения.
Беременность и лактация
Переконлива информация касающаяся возможной тератогенного действия эпирубицина и его негативного влияния на фертильность в настоящее время отсутствует, однако экспериментальные сведения свидетельствуют про то, что эпирубицин может повредить плоду. Исследования на животных выявили, что эпирубицин, как и большая часть остальных противоопухолевых препаратов, имеет мутагенными и канцерогенные свойства. Как правило, эпирубицин не следует назначать в периоды беременности и лактации. Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности в период и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии эпирубицином.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Сведений про негативные побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами, в настоящее время не было.
Инструкции медицинскому персоналу
Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.
Разрешено только одноразовый отбор препарата из флакона.
Раствор для инфузий готовят путём разведения концентрата 0, 9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или раствором натрия хлорида и глюкозы.
С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не используется сразу же, за сроком и условиями его хранения должна следить ответственная особа. Период хранения раствора обыкновенно не должен превышать 24 час при температуре 2-8°C, если только он не готовился в контролированных и валидованных асептических условиях. Исследования показали отсутствие заметных изменений в разведенном растворе эпирубицина после хранения его в течение 96 час при температуре 2-8°C и комнатной температуре (20-25°C) в незащищенном от света месте.
Учитывая токсичность эпирубицина, рекомендуются указанные ниже предохранительные меры:
Персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформированным касающиеся техники работы с препаратом.
При манипуляциях с препаратом следует придерживаться правил работы с цитостатиками.
Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
При работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой: халатами, окулярами, одноразовыми перчатками и масками.
Для манипуляции с препаратом необходимо выделить специальное рабочее место (желательно под вытяжкой). Рабочие поверхности должны быть закрытые одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратного бока.
Все речи и материалы, которые были применении в ходе приготовления, введения растворов, а также уборки (включая перчатки), должны составляться в высокопрочны мишки для токсических отходов для дальнейшего высокотемпературного уничтожения.
При случайном попадании растворов эпирубицина на кожу или в глаза их следует немедленно промыть большим количеством воды, воды с мылом или раствором натрия бикарбоната, а потом обратиться за медицинской помощью.
Места, где был случайно пролитий или разбрызганный препарат, необходимо обработать (лучше залить) разведенным раствором натрия гипохлориту (который включает 1% активного хлора), а потом промыть водой.
Все применении в период уборки материалы должны уничтожаться в отмеченный выше способ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Эпирубицин "ЭБЕВЕ" не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Однако его можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
В результате фармакокинетический взаимодействий с циметидином усиливается формирования активного метаболита эпирубицина, а также увеличивается экспозиция неизмененного эпирубицина.
Эпирубицин "ЭБЕВЕ" нельзя разводить щелочными растворами (например, растворами гидрокарбонатов).
Несовместимость
Любая щелочной раствор при длительном контакте вызывает гидролиз эпирубицина. Эпирубицин "ЭБЕВЕ" запрещается смешивать с гепарином через химическую несовместимость, вследствие которого при определенном соотношении препаратов в растворе может образовываться осадок.
Условия и сроки хранения.
Хранить в упаковке производителя в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-8°C. Не замораживать.
Срок годности препарата – 2 года.
