Карбоплатин "эбеве"

Карбоплатин "ЭБЕВЕ" (Carboplatin "Ebewe")

Международное название: carboplatin;

Основные физико-химические характеристики: прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор;

Состав. 1 мл препарата содержит 10 мг карбоплатина;

другие составляющие: натрия дигидрофосфат безводный, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Форма выпуска лекарственного средства. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТС L01X A02.

Действие лекарства. Фармакодинамика. Карбоплатин "ЭБЕВЕ" – противоопухолевый препарат, который представляет собой неорганическую комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина касающиеся широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм его противоопухолевого действия связанный с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, который приводит к смерти клетки. Способность препарата производит регрессию первичных опухолей и метастазов повышена также с его влиянием на иммунную ситуему организма.

Исследования методом щелочной элюции ДНК и анализы связывание ДНК продемонстрировали качественную схожесть механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, производит смены в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с "эффектом вокращение ДНК". Также он производит образования межниточных и внутреннениточных сшивок в ДНК.

Фармакокинетика. При внутривенном введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривою для общей платины также является линейной.

При введении препарата в течение 4 дней подряд накопления карбоплатина в плазме крови не наблюдалось.

Терминально периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина в человека представляют, соответственно, приблизительно 6 час и 1, 5 час. Во время начальной фазы лишенная ультрафильтрабельная платина присутствует преимущественно в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 - 40 час и более. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (за 24 часа выводится приблизительно 70% платины). Большинство платины экскретируется в первые 6 часов.

Общий и почечный клиренсе свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции.

Показания для использования. Карбоплатин "ЭБЕВЕ" применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичников и мелкоклеточного рака лёгких.

Способ использования и дозы. Взрослым пациентам, которые раньше не лечились, при условии нормальной функции почек карбоплатин вводится в дозе 400 мг/м² поверхности тела путём коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15-60 минут). Курсы терапии могут повторяться с интервалами 4 недели. Пациентам, что принадлежат к группе риска (которым раньше назначали препараты с активной миелосупрессивным действием и /или лучевую терапию, а также больным с общим плохим состоянием здоровья), карбоплатин назначается в начальной дозе 300-320 мг/м² поверхности тела. При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо снижать соответственно до скорости клубочковой фильтрации. Соответствующие рекомендации приведены в таблице 1.

Таблица 1

Дозы также могут быть рассчитанные с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (ШКФ) больного и желательной площади под фармакокинетической кривою (ППК). Необходимо обратить внимание на то, что дозы за формулою Кальверта рассчитываются в мг, а не мг/м².

Таблица 2

Специфические рекомендации касающиеся доз для детей придать невозможно через недостаток соответствующих данных. При лечении пожилых пациентов (возрастом более 65 лет) дозы должны корректироваться в зависимости от их общего состояния здоровья. При лечении пациентов пожилого возраста (более 60 лет) дозы карбоплатина должны корректироваться в зависимости от их общего состояния здоровья.

Инструкции персоналу

Карбоплатин "ЭБЕВЕ" вводят путём коротких внутривенных инфузий продолжительностью 15-60 минут после разведения 5% раствором глюкозы до концентрации карбоплатина 0, 4 мг/мл.

Поскольку Карбоплатин "ЭБЕВЕ" не включает антибактериальных консервантов, растворы для инфузий можно сохранять при температуре 2-8°C не более 24 часов. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить немедленно.

Карбоплатин не можно вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части, или через иголки, которые содержат алюминий, поскольку в этом случае возможно снижение его противоопухолевой активности.

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед использованием.

Разрешено только одноразовый отбор препарата из флакона.

При манипуляциях с препаратом следует придерживаться правил работы с цитостатиками.

Карбоплатин не можно вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части или через иголки, которые содержат алюминий, поскольку в этом случае возможно снижение его противоопухолевой активности.

Побочное действие. Инфекции и инвазии

Нераспространенные (>0, 1% – <1%). Инфекционные осложнения.

Побочные эффекты со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень распространенные (>10%). Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатином в максимально переносимых дозах тромбоцитопения (минимальное количество тромбоцитов < 50 10⁹/л) наблюдается приблизительно в 25% пациентов. Количество тромбоцитов в крови обыкновенно снижается к минимуму через 14-21 день и возобновляется в течение 35 дней после введения препарата.

Подавление функции костного мозга может быть более тяжелым и долговременным у пациентов с нарушениями функции почек, больных, которые раньше получали химио- и /или лучевую терапию, с плохим общим состоянием здоровья и возрастом старше 65 лет.

В случае монотерапии карбоплатином в рекомендованных дозах с рекомендованной периодичностью введения миелосупрессия обыкновенно является оборотной и некумулятивною.

Лейкопения отмечается приблизительно в 14% пациентов. Возобновление количества лейкоцитов обыкновенно проистекает несколько медленнее сравнительно с тромбоцитами – в течение 42 дней после введения препарата (минимальное количество лейкоцитов наблюдается через 14-28 дней). Нейтропения (количество гранулоцитов < 1 10⁹/л) отмечается приблизительно в 20% пациентов. Анемия с уровнями гемоглобина < 11 г/дл развивается более чем у двух третей пациентов с нормальными выходными показателями.

Лечение карбоплатином может быть продолжено только тогда, когда количество тромбоцитов составляет 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитов – 4 000 в 1 мкл. Если же количество клеток менее этих уровней, необходимо приостанавливать терапию до возобновление нормальных значений показателей (обыкновенно через 5 – 6 недель). В тяжелых случаях может быть необходимою поддерживающая трансфузийная терапия. Чтобы избежать глубокой миелосупрессии, повторные курсы лечения карбоплатином не следует проводить раньше чем через 4 недели.

Побочные эффекты со стороны иммунной системы

Распространенные (>1% – <10%). Как и другие препараты, которые содержат платину, Карбоплатин "ЭБЕВЕ" может вызывать аллергические реакции, в том числе эритематозные высыпания, зуд и лихорадку. В таких случаях назначают соответствующее поддерживающее лечения.

Метаболические нарушения

Очень распространенные (>10%). Аномальные результаты функциональных печеночных тестов (обыкновенно отклонения незначительные или средние) наблюдаются приблизительно в трети пациентов с нормальными выходными показателями. Повышение уровня щелочной фосфатазы наблюдается чаще, чем уровней АЛТ, АСТ или общего билирубина. В большинстве случаев в процессе терапии проистекает спонтанна регрессия отклонений.

Нераспространенные (>0, 1% – <1%). После терапии карбоплатином может отмечаться снижение уровней электролитов сыворотки крови (натрия, магния, калия и кальция), однако эти отклонения не такие значительные, чтобы повлечь возникновение клинических признаков или симптомов.

Побочные эффекты со стороны нервной системы

Распространенные (>1% – <10%). Периферическая невропатия развивается в 4% пациентов. В большинстве из этих больных симптомы нейротоксического поражения ограничиваются парестезией и снижением глубоких сухожильных рефлексов. Частота и тяжесть побочных эффектов выше у лиц пожилого возраста и пациентов, что раньше лечились цисплатином. Парестезия, имеющаяся до начала терапии карбоплатином (в том числе вызванная предварительною терапией цисплатином), может усилятся в процессе лечения карбоплатином.

Возможна смена вкусовых ощущений. Возможны галлюцинации, тревоги и страхи.

Единичные (>0, 01% – <0, 1%). Транзиторные нарушения зрения, иногда транзиторное снижение остроты зрения. Эти нарушение обыкновенно ассоциируются с терапией высокими дозами и наблюдаются у больных с нарушениями функции почек. Возможны галлюцинации, тревога и страхи.

Побочные эффекты со стороны органов слуха

Очень распространенные (>10%). Субклиническое снижение остроты слуха (исходя из результатов аудиологических обследованию) в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц) отмечается в 15% пациентов. Однако клинические симптомы, преимущественно шум в ушах, наблюдаются только в 1% больных. При лечении карбоплатином пациентов с пониженной остротою слуха вследствие лечения цисплатином их слух может еще ухудшиться.

Побочные эффекты со стороны сосудистой системы

Нераспространенные (>0, 1% – <1%). Геморрагические осложнения (обыкновенно не тяжелые).

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространенные (>10%). Тошнота без рвота наблюдается приблизительно в 15% пациентов. Рвота отмечается более чем у половины пациентов (приблизительно в 20% с них – тяжелая рвота). Отмеченные симптомы обычно проходят в течение 24 часов после введения карбоплатина. Они могут быть послаблены с помощью антиеметиков. Приблизительно в 20% больных тошнота и рвота не возникают.

Распространенные (>1% – <10%). Диарея или запор возникают в 6% и 4% пациентов соответственно.

Дерматологические побочные эффекты

Распространенные (>1% – <10%). Алопеция.

Побочные эффекты со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Распространенные (>1% – <10%). Астения.

Побочные эффекты со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень распространенные (>10%). Нефротоксические эффекты как правило не требуют предупредительных мероприятий на пример гидратации большим объемом жидкости или форсированного диуреза. При терапии карбоплатином возможно повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови, а также снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/минут, что свидетельствует про нарушение функции почек. Частота и тяжесть нефротоксических поражений может быть большей среди пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Точно не выяснено, или может соответствующая гидратация избежать таким эффектам. При серьезных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином.

Гиперурикемия наблюдается приблизительно в 25% пациентов. Для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может применяться аллопуринол.

Единичные (>0, 01% – <0, 1%). Гемолитико-уремический синдром. Были зафиксированы случаи гематурии и появления отёков. Гиперурекемия наблюдается в приблизительно 25% пациентов. Для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может применяться аллопуринол.

Побочные эффекты общего характера

Распространенные (>1% – <10%). Озноб и понос, головная боль, нарушение вкуса.

Местные реакции

В местах инъекций могут возникнуть эритема и боль.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к составляющим препарата или остальных соединений платины.

Беременность и лактация.

Тяжелая миелосупрессия.

Нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/минут).

Нарушения слуха.

Передозировка. Специфический антидот карбоплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать тяжелое торможение функции костного мозга, а также нарушение функции печени и почек. Терапия – симптоматическая и поддерживающая. Гемотрансфузии и пересадка костного мозга могут помочь уменьшить интенсивность побочных эффектов со стороны системы крови.

Особенности использования. Лечение Карбоплатином "ЭБЕВЕ" имеет выполняться под надзором врача-онколога в условиях стационара при наличии средств для адекватного мониторинга состояния пациента.

Перед введением карбоплатина и регулярно в процессе терапии необходимо определить количество форменных элементов крови, выполнять функциональные почечные и печёночные тесты, а также проводить неврологические обследование и контроль функции слуха.

Миелосупрессивное действие карбоплатина сильно зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и долговременное торможение функции костного мозга обыкновенно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, которые получают сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином необходимо тщательно оценивать функцию почек. Обычно длительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатина производит тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Рекомендуется еженедельно контролировать количество форменных элементов в периферической крови и соответствующим образом корректировать дозы. При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательно подбирать дозы и время введения с целью минимизации аддитивных нежелательных эффектов. Пациенты с тяжелым подавлением функции костного мозга могут потребовать трансфузийной терапии.

Премедикация антиеметиками может помочь уменьшить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, обусловленных карбоплатином.

При лечении очень высокими дозами карбоплатина наблюдались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими поражениями.

Как и другие лекарственные средства, которые содержат части платины, Карбоплатин "ЭБЕВЕ" может вызывать аллергические и анафилактические реакции через несколько минут после введения. В таких случаях назначается соответствующая поддерживающая терапия.

Исследования показали, что карбоплатин является мутагенным in vitro и in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовалось, однако другие части с схожим механизмом действия и мутагенностью является канцерогенными.

Беременность и лактация

Не выяснено, насколько безопасным является использования карбоплатина в период беременности. Результаты исследований на крысах свидетельствуют про эмбриотоксическое и тератогенное действие карбоплатина, поэтому препарат нельзя применять в период беременности.

Неизвестно, или экскретируется карбоплатин с материнским молоком. Поэтому его нельзя назначать в период лактации.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности, карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При комбинированной терапии карбоплатином в объединении с другими миелосупрессивными препаратами торможение функции костного мозга усиливается.

Учитывая нефротоксическое действие карбоплатина, не рекомендуется применять его в объединении с аминогликозидами и другими нефротоксическими лекарственными средствами.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат хелатные части, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином.

Несовместимость

При контакте карбоплатина с алюминием может випадать осадок.

Условия и сроки хранения. Хранить в упаковке производителя в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.

Срок годности препарата – 3 года.

После разведения 5% раствором глюкозы раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8°C или при комнатной температуре (15-25°C). С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует применять немедленно. Если раствор для инфузий не вводится сразу же, за сроком и условиями его хранения должен следить ответственная особа. Период хранения раствора обыкновенно не должен превышать 24 часа при температуре 2-8°C, если только он не готовился в контролированных и валидованных асептических условиях.