Гикамтин

Гикамтин (Hycamtin)

международное и химическое название: топотекан, (S)-10-[диметиламино)-4-этил-4, 9-дигидрокси-1Н-пирано[3`, 4:6, 7]индолизоно[1´-2-b]хинолин-3, 14-(4Н, 12Н)-дион моногидрохлорид;

Основные физико-химические характеристики: стерильный лиофилизированный от светло- жёлтого до зеленоватого цвета порошок;

Состав. 1 флакон Гикамтина включает 4 мг топотекана в виде топотекана гидрохлорида;

другие составляющие: кислота винная, манитол, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Форма выпуска лекарственного средства. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТС L01XX17.

Действие лекарства.

Фармакодинамика

В основе противоопухолевой активности топотекана торможение топоизомеразы-І, фермента, что берёт непосредственное участие в репликации ДНК, поскольку топоизомераза-І уменьшает деформацию кручения, что предшествует процесса удвоение. Топотекан подавляет топоизомеразу-І путём стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нитки ДНК, который является промежуточною звеном каталитического механизму. Клитинными последствиями торможение топоизомеразы-І топотеканом является индукция протеин-ассоциированных единичных разрывов цепочки ДНК.

Фармакокинетика

При внутривенном введении топотекана путём 30-минутной инфузии в дозах от 0, 5 до 1, 5 мг/м² в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л за час), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также имеет высокий объем распределение, около 132 литров, что приблизительно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий период полувыведения 2-3 часа. При сравнении фармакокинетических параметров каких-либо изменений в фармакокинетике препарата в течение 5 дней дозировки не проистекает. Площадь под кривой концентрации возрастала пропорционально увеличения дозы. Связывание топотекана с белками плазмы было низким (35%), а распределение между клетками крови и плазмы был достаточно однородным. Клиренс топотекана осуществляется в основном путём гидролиза лактонового кольца к образованию гидрокси-кислоты с открытым кольцом. Разные фракции дозы (в целом 20 - 60%) выводятся с мочой в виде топотекана или в форме открытого кольца. In vitro топотекан не подавляет ферменты системы цитохорму Р450 человека – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A и не подавляет цитозольные ферменты человека – дигидропиримидин или ксантин оксидазу.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс уменьшается приблизительно на 67 % сравнительно с контрольной группой. Период полувыведения топотекана растет приблизительно на 30%, однако четких признаков изменений объема распределения выявлено не было. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью уменьшается только на 10% сравнительно с контрольной группой.

Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41 - 60 мл/минут.) уменьшается приблизительно на 67% сравнительно с контрольной группой пациентов. Объем распределения уменьшается незначительной мерой и таким образом период полувыведения растет на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается до 34% сравнительно с контрольной группой пациентов. Объем распределения также уменьшается приблизительно на 25%, вследствие чего увеличивается период полувыведения с 1, 9 час. до 4, 9 час.

У популяционном исследовании низка факторов, включая возраст, вес, наличие асциту, не имела существенного влияния на клиренс топотекана.

Фармакокинетика топотекана изучалась у детей, которые получали 24-годинну постоянную инфузию топотекана в дозах от 2 до 7, 5 мг/м² или 72-годинну постоянную инфузию в дозах от 0, 75 до 1, 95 мг/м² на сутки. В обоих исследованиях клиренс был аналогичный с таким у взрослых при таких самих режимах дозировки.

Плазменный клиренс и объем распределение в незначительной мере выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти отличности подобны до отличий в размере поверхности тела женщин и мужчин.

При одновременном применении топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не наблюдается существенного влияния на фармакокинетику топотекана.

Доклинические сведения с безопасности

Как и другие цитотоксические препараты, исходя из механизма действия топотекана, он имеет генотоксическое действие на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимдоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo.

Как и другие цитотоксические препараты, топотекан может иметь эмбриотоксическое влияние при применении у крыс (0, 59 мг/м²/сутки) и кроликов (1, 25 мг/м²/сутки) в дозах, меньших за внутривенную дозу, применяемое для человека (1, 5 мг/м²/ сутки). Доза 0, 59 мг/м² была тератогенной у крыс (в основном поражались глаза, мозг, череп и хребет).

Карциногенный потенциал топотекана не изучалось.

Показания для использования.

Топотекан назначен для лечения пациентов с:

мелкоклеточным раком лёгких;

раком яичников.

Способ использования и дозы.

Способ использования

Внутривенная инфузия в течение 30 минут каждого дня в течение 5 дней подряд с перерывом в 3 недели между началом каждого курса. Рекомендуется не менее 4 курсов лечения для достижения прогресса в лечении, поскольку среднее время отзыва на лечения за данными клинических исследований был 8 - 11 недель при лечении больных раком яичников и 6, 1 недели - при лечении больных на мелкоклеточный рак лёгких.

В клинических исследованиях лечения рака яичников в 18% пациентов была достигнута первичная ответ на лечения после 5 или более курсов терапии.

Дозировка

Взрослые и больные пожилого возраста

Начальная доза

Рекомендованной дозой топотекана является 1, 5 мг/м² в сутки в течение 5 дней подряд. Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов выходной уровень нейтрофилов должно быть => 1, 5 х 10⁹/л, тромбоцитов => 100 х 10⁹/л и уровень гемоглобина => 9 г/дл.

Топотекан следует растворять и далее разводить непосредственно перед применением.

Последующие дозы

Нельзя продолжать лечение топотеканом пока количество нейтрофилов не будет => 1 х 10⁹/л, количество тромбоцитов - => 100 х 10⁹/л и уровень гемоглобина - => 9г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Для пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <= 0, 5 х 10⁹/л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, которая сопровождается поносом или инфекционными проявлениями, или для пациентов, лечение которых было отложено через нейтропению, схема лечения может быть такою:

или назначать уменьшенную дозу 1, 25 мг/м²/сутки (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1, 0 мг/м²/сутки),

или профилактически назначать колониестимулирующие факторы при последовательных курсах для поддержки интенсивности дозировки, начиная с 6-го дня курса (день после завершения назначение топотекана). Если нейтропения адекватно не лечится введением колониестимулирующего фактора, дозу следует снижать.

Дозы следует аналогично снижать, если количество тромбоцитов падает ниже

25 х 10⁹/л.

Если при применении в дозе 1, 0 мг/м² необходимо было далее снижать дозу с целью предотвращения побочным реакциям, назначение топотекана видменялось (за данными клинических исследований).

Дозировка при нарушении функции почек

Рекомендованной дозой для пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/минут.

является 0, 75 мг/м²/сутки. Для пациентов с клиренсом креатинина => 40 мг/мл дозу изменять не нужно. Что касается рекомендаций касающихся дозировки для пациентов с клиренсом креатинина < 20 мг/мин. данных недостаточно.

Дозировка при нарушении функции печени

Изменять дозу пациентам с нарушением функции печени не нужно, если уровень билирубина => 1, 5 и <= 10 мг/дл. Пациенты с нарушенной функцией печени хорошо переносили дозу 1, 5 мг/м² в течение 5 дней каждые три недели, хотя наблюдалось незначительное снижение клиренса топотекана.

Дозировка у детей

Использование топотекана у детей не рекомендуется, поскольку существуют ограниченные сведения с его использования для лечения детей.

Режим дозировки при комбинации с другими препаратами

Доза топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменная (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Способ введения

Для растворения 4 мг топотекана в флакон следует добавить 4 мл стерильной воды для инъекции. Образуется раствор, который будет содержать топотекан в концентрации 1 мг на 1 мл. Последующее разведения этого раствора осуществляется соответствующими объемами, или 0, 9% раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5% декстрозою для внутривенных инфузий для возникновения раствора с необходимою концентрацией от 25 до 50 мкг/мл.

Побочное действие.

Гематологическая

По данным исследований с выяснения терапевтической дозы Гикамптина была выявлена дозозависимая гематологическая токсичность препарата. Признаков кумулятивного токсичности выявлено не было, все проявления гематологической токсичности были предвиденными, оборотными и поддавались контролю.

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0, 5 х 10⁹/л) отмечалось в приблизительно 80% больных, умеренная (количество нейтрофилов 0, 5 - 0, 9 х 10⁹/л) – в 17% больных. В связи с тяжелой нейтропенией понос наблюдалась в 7% больных, инфекционные осложнения - в 14% больных. Кроме того, в 4% пациентов развился сепсис.

Тяжелая лейкопения (количество лейкоцитов < 1, 0 х 10⁹/л) отмечалось в 32% больных, умеренная (количество лейкоцитов 1, 0 - 1, 9 х 10⁹/л) – в 53% больных.

Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 25 х 10⁹/л) появлялась в 27% больных, умеренная (количество тромбоцитов 25 - 49, 9 х 10⁹/л) – в 25% больных. Значительные кровотечения, связанны с тромбоцитопенией, возникали редко. Трансфузии тромбоцитарной массы проводились 15% больных.

Анемия от умеренной до тяжёлой (уровень гемоглобина <=7, 9 г/дл) наблюдалась в 37% больных, легкая (гемоглобин 8 - 10 г/дл) – в 52 % больных. Переливания эритроцитов проводилось в 52% больных.

Нейтропения или тромбоцитопения с являлась, обыкновенно, в течение 2 недель лечения и в большинстве случаев долговременная не более 7 дней. В 11% случаев нейтропения долговременная более 7 дней.

Негематологические побочные эффекты

Тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит, анорексия, утомление, недомогание, астения, алопеция, гипербилирубинемия и реакции гиперчувствительности, включая высыпание.

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными негематологическими эффектами, связанными или возможно связанными с приемам препарата, были гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота и диарея, запор и стоматит. При применении препарата в рекомендованных дозах эти явления были умеренными.

Имеются некоторые сообщения про явления выпотования жидкости с сосудов, которые имели умеренный характер и не потребовали специфической терапии. Также изредка сообщается про реакции гиперчувствительности, включая высыпание.

Данных про кардиотоксичность, нейротоксичность или иную органную токсичность при применении топотекана выявлено не было.

Долговременное лечение топотеканом не приводило к увеличению частоты возникновения негематологических побочных эффектов.

Противопоказания.

Топотекан противопоказан для лечения пациентов, которые:

имели тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекана и/или его компонентов в анамнезе;

беременны или кормят грудью ребенка;

имеют тяжелую супрессию костного мозга перед началом первого курса лечения, что подтверждается выходным уровнем нейтрофилов <1, 5 х 10⁹/л и/или уровнем тромбоцитов <= 100 х 10⁹/л.

Передозировка.

Антидот при передозировке неизвестен. Предвидится, что первичными признаками передозировки будут супрессия костного мозга и стоматит. Тактика врача направленная на устранения симптомов передозировки.

Особенности использования.

Топотекан следует применять под надзором врача, который имеет опыт лечения цитостатическими препаратами.

Гематологическая токсичность является дозозависимостью, поэтому регулярно следует контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов.

При применении топотекана в комплексе с другими цитостатиками может быть необходимым изменить дозу топотекана.

Беременность

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может иметь вредное влияние на плод, поэтому его использования у беременных женщин противопоказано. Женщина должно быть уведомлена про необходимость предотвращения беременности в период лечения топотеканом и немедленно поставить в известность врача, если в период лечения топотеканом она забеременела.

Лактация

Топотекан противопоказан женщинам, которые кормят грудью ребенка. Хотя данных с экскреции топотекана в грудное молоко нет, рекомендуется женщинам, которые получают лечения топотеканом, прекратить кормить грудью ребенка.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Необходимо придерживаться особенной осторожности при вождении автомобилем и другими механизмами, когда у больного является утомление и астения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Как и при применении остальных миелосупрессивных цитотоксических препаратов при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксическими препаратами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессивного эффекта, что требует снижение дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, на который день курса лечения 1-й или 5-и назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин будут предназначены в 1-й день курса лечения топотеканом, то дозы препарата будут снижены сравнительно с дозами препаратов, которые назначаются на 5-и день курса лечения.

Приводимые примеры доз и схем лечения, полученных в клинических исследованиях:

цисплатин 1-й день: 50 мг/м² с топотеканом 0, 75 мг/м²/сутки от 1-го по 5-и день

цисплатин 5-и день: 50 мг/м² с топотеканом 1, 25 мг/м²/сутки от 1-го по 5-и день

карбоплатин, 1-й день: AUC (Calvert формула)- топотекан 0, 5 мг/м²/сутки от 1-го по 5-и день

карбоплатин, 5-и день: AUC (изотопный клиренс креатинина)- топотекан 1, 0 мг/м²/сутки от 1-го по 5-и день.

При одновременном применении топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не наблюдается никакого существенного влияния на фармакокинетику топотекана.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Флаконы следует защищать от света и сохранять в картонной упаковке.

Растворенный препарат

Поскольку препарат не включает антибактериальных консервантов, после растворения порошка полученный раствор следует применять сразу или в течение не более 24 часов при условии хранения в холодильнике (2 - 8°С). Приготовленный раствор сохраняет стабильность при температуре не выше 30°С в течение 24 час.

Разведенный раствор

Разведенный раствор следует использовать в течение 24 часов после приготовления. Этот раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 25°С).

Срок годности. 3 года.

Внимание, только СЕГОДНЯ!