Доксолик
Доксолик (Doxolik)
Общая характеристика:
Международное название: доксорубицин;
Основные физико-химические характеристики: прозрачная жидкость красно-оранжевого цвета;
Состав. 1 мл раствора включает доксорубицина гидрохлорида 0,002 г;
другие составляющие: натрия хлорид, кислоты хлористоводородной раствор, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарственного средства. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины и сродственные части. Код АТС L01DB01.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Препарат проявляет высокую противоопухолевое и противолейкозное действие. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина остается невыясненным. Экспериментальные сведения свидетельствуют про то, что доксорубицин образовывает комплекс с ДНК с помощью интеркаляции между парами азотистых основ, который приводит к торможению синтеза ДНК и РНК. Доксорубицин подлежит ферментативному превращению, вследствие чего в клетке высвобождаются свободные радикалы- это может вызвать разрыв в цепочках ДНК, препятствуя, таким образом, митоза. Антрациклины также имеют способность хелатообразовываться с разными металлами, такими как медь, цинк и железо. Некоторые с таких хелатных соединений считаются цитотоксическими. Доксорубицин также подавляет синтез белков. Он активный в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.
Фармакокинетика. После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Почти через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, лёгких, сердце и почках. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеренных концентраций в центральную нервную систему.
Концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме снижаются трехфазным способом. В первой фазе он быстро метаболизируется, вероятно с помощью эффекта первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 минут, другой период - 1-3 часа. Остаточный период составляет 30-40 часов и охватывает более 70 % площади под кривой (AUC) препарата. Приблизительно 40-50 % доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с жёлчью и 5-10 % - с мочой. Большая часть препарата, который экскретируется в течение первых 24-48 часов после введения, обнаруживается в форме доксорубицина или доксорубицинола, тогда как через 48 часов в моче обнаруживаются в основном сульфаты и глюкурониды.
Показания к применению. Саркомы мягких тканей, остеогенной саркоме, саркома Юинга, рак молочной железы, рак лёгких (особенно мелкоклеточный рак), рак щитовидной железы, мезотелиома, злокачественная тимома, рак пищевода, рак желудка, рак печени и желчных проток, рак поджелудочной железы, инсулома, гепатоцелюлярный рак, рак почечной миски и мочеводов, рак мочевого пузыря и уретры, рак почек, герминогенна опухоль яичка и яичников, рак яичников, опухоль Вильмса, нейробластома, эмбриональная рабдомиосаркома, рак маточных труб, рак тела матки, саркома матки, рак влагалища и шейки матки, рак предстательной железы, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), неходжконская лимфома.
Способ использования и дозы. Доксорубицин может вводится путём внутривенных инъекций продолжительностью 2-5 минут или путём длительных вливаний после разбавления 0, 9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или смесью 0, 9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы. При введении препарата путём инъекций наблюдаются выше концентрации доксорубицина в плазме, что вероятно увеличивает риск кардиотоксических эффектов. При введении доксорубицина следует предотвращать паравенозной инфильтрации, которая может повлечь локальный некроз и тромбофлебит. Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Дозы для взрослых. Дозы доксорубицина определяются с учётом вида опухоли, функции печени пациента и сопутствующей химиотерапии. При монотерапии рекомендована доза доксорубицина составляет 60-75 мг /м2 поверхности тела при введении путём внутривенных инъекций один раз на три недели. Также доксорубицин можно вводить внутривенно в дозе 20 мг /м2 три дня подряд с повторением курсов через три недели. Максимально допустима кумулятивная доза при монотерапии составляет 500 мг /м2 поверхности тела. Исследования показали, что при еженедельном введении препарата эффективность терапии такова ж сама, как и при введении доксорубицина каждые три недели, однако кардиотоксический эффект наблюдается реже. Рекомендованная доза при такой схеме лечения составляет 20 мг /м2 каждую неделю, хотя объективный эффект отмечается уже при дозах 6-12 мг /м2 поверхности тела. При применении доксорубицина в объединении с другими цитотоксическими препаратами с схожим профилем токсичности дозы следует снижать. После лучевой терапии медиастинальной зоны лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами, а также при наличии у пациента заболеваний сердца не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 450 мг /м2 поверхности тела.
Коррекция доз при лечении специфических групп пациентов. При лечении больных с нарушением функции печени дозы доксорубицина следует снижать. При повышении уровня билирубина сыворотки крови до 12-30 мг дозы уменьшают вдвое, а при уровне билирубина более 30 мг - в 4 раза. При наличии у пациентов нарушений функции почек корректировать дозы обыкновенно нет необходимости.
Пациенты, которые принадлежат к группе повышенного кардиологического риска. В случае повышенной вероятности кардиотоксического поражения доксорубицин целесообразно вводить путём 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком попытке введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается. В таких пациентов перед началом каждого курса лечение следует измерять фракцию выброса. Риск развития кардиомиопатии постепенно растет при увеличении общей дозы. Не следует превышать кумулятивную дозу 450 мг /м2. Во время лечения доксорубицином необходимый регулярный мониторинг ЭКГ, ЭхоКГ и пульсации сонной артерии. При уменьшении на 30 % амплитуды зубцов комплекса QRS или уменьшении на 5 % фракции выброса лечения рекомендуется прекратить. При наличии болезней сердца или в случае предыдущей лучевой терапии участки сердца следует избегать превышения кумулятивного дозы доксорубицина 400 мг /м2 поверхности тела. При применении доксорубицина вместе с другими противоопухолевыми препаратами дозы доксорубицина уменьшают до 50-75 мг /м2 поверхности тела. В случае комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более тяжелой вследствие аддитивных эффектов.
Лечение детей. Дозы для детей могут быть снижены, поскольку кардиотоксические поражения (особенно через некоторое после окончания лечения) у детей наблюдаются чаще. По этой же причине после окончания курса терапии рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследование пациентов.
У детей, как и у взрослых, также наблюдается торможение функции костного мозга. Количество форменных элементов крови снижается к минимуму через 10-14 суток от начала лечения, однако после этого гематологические показатели обыкновенно быстро возвращаются к норме благодаря большим резервам костного мозга у детей сравнительно с такими резервами у взрослых.
Поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома in situ. Рекомендованная доза доксорубицина при внутреннепузырёвому применении составляет 50 мг в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида. Препарат вводится через стерильный катетер сначала каждую неделю, а потом ежемесячно. Оптимальная длительность лечения еще не выявлена, она может быть в пределах 6-12 месяцев. Ограничений относительно максимальной кумулятивного дозы при внутреннепузырёвому применении (в отличие от внутривенного) нет, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина является очень незначительной.
Побочное действие. Подавление костномозгового кроветворения. Подавление препаратом кроветворной функции костного мозга обнаруживаются в уменьшении количества тромбоцитов и лейкоцитов. Пик лейкопении достигается через 10-15 дней после введения препарата, картина крови возобновляется на 21-и день после введения дозы.
Кардиотоксичность. Кардиотоксичность доксорубицина может выявлять в виде:
а) острых эффектов. Доксорубицин может вызывать острые предсердные и желудочковые аритмии. Аритмия наблюдается в основном при введении препарата и в течение первых часов после введения;
б) подострых эффектов. Наблюдаются в течение несколько дней или недель после введения и является редкими. Проявляются в форме токсического миокардита или синдрома перикардита - миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность и перикардит);
в) хронических эффектов. Наблюдаются в течение недель или месяцев после введения и составляются с кумулятивного, который зависит от дозы препарата, и повреждения клеток миокарда, кульминацией которого может стать застойная сердечная недостаточность. Хроническая токсичность обнаруживается в форме кардиомиопатии, которая может привести к необоротной и в конечном счете летальной сердечной недостаточности. Развитие кардиомиопатии связанный с кумулятивною дозой доксорубицина и с его суммарною дозой, которая превышает 450 мг /м 2- частота возникновения явной сердечной недостаточности достигает 10 %.
Считается, что дети имеют большую чувствительность к кардиотоксического действия препарата.
Кожные проявления. В большинстве случаев развивается оборотная полное алопеция. Возобновление роста волос обыкновенно начинается через 2-3 месяца после приостановки введения препарата. Появлялись сообщения про усиленную пигментацию основы ногтей и кожных складок (в основном у детей).
У некоторых больных, которым раньше проводилась лучевая терапия, после введения доксорубицина (обыкновенно через 4-7 дней) отмечали отек, сильная боль, влажный эпидермит, появление эритемы с образованием пузырьков в местах, соответствующих полям облучения. При этом эффективной является местная терапия кортикостероидами.
Явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто наблюдаются острая тошнота и рвота, которые могут быть тяжелыми. их контролируют с помощью противорвотной терапии.
Воспаление слизистых оболочек (стоматит и эзофагит) могут развиваться через 5-10 дней после введения препарата. Стоматит может прогрессировать с образованием язв в полости рта, который иногда приводит к возникновения тяжелых, инфекций. Введение доксорубицина в течение трёх следующих дней повышает частоту и тяжесть мукозитов.
Редко встречаются сообщения про возникновения анорексии и диареи.
Явления со стороны сосудистой системы. Описанные случаи возникновения флебосклерозу, в том числе при введении препарата в малые вены или при использовании одной и той же вены для повторного введения. При очень быстром введении препарата могут наблюдаться приливы крови к лицу и полоски гиперемии по походку вены.
Местные реакции. При попадании доксорубицина в прилегающие ткани в период инфузии могут развиться тяжелый целлюлит, пузыри и некроз тканей.
Реакции повышенной чувствительности. Встречаются жидкие сообщения про лихорадку, озноб, крапивницу. Может также развиться анафилактический шок.
Другие. Изредка наблюдается конъюнктивит и слезотечение.
Противопоказания. Выраженное торможение функций костного мозга, вызванное применением остальных химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии- предшествующее лечение антрациклинами в граничных суммарных дозах- повышенная чувствительность к гидроксибензоатив- у больных с острой сердечной недостаточностью кардиотоксичность может развиться при более невысоких дозах, чем рекомендована кумулятивная межа, поэтому терапия доксорубицином таким больным не рекомендуется- беременность и кормление грудью- лейкопения, анемия, тромбоцитопения- острая фаза инфаркта миокарда- острый гепатит, билирубинемия- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки- кровотечение, туберкулёз, миокардит, выраженные нарушения функции печени и почек.
Передозировка. Острая передозировка доксорубицином обнаруживается в усилении токсических эффектов, таких как воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения. Больных с явным подавлением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливания гранулоцитарной массы, а также симптоматическое лечение воспаление слизистых оболочек.
Особенности использования.
1. Доксорубицин является цитотоксичным препаратом, поэтому при обращении с ним необходимо придерживаться правил, установленных для препаратов этого типа. Доксорубицин должен вводится под надзором врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами.
2. Необходимо придерживаться особенной осторожности для предупреждения характерной препарата кардиотоксического действия. Общая суммарная доза доксорубицина, который вводится в прерывистому режимы, не должна превышать 450 мг /м2. Гипертензия и тяжелые органические поражения сердца повышают риск развития у больного сердечной недостаточности при сниженных кумулятивных дозах. Влияние лучевой терапии в медиастинальной области повышает чувствительность сердца до антрациклинов. Через те риск развития кардиотоксичности вследствие введения доксорубицина находится в функциональной зависимости от его максимальной концентрации, переход от однократной дозы до еженедельных доз или до длительного вливания приводить к значительному снижению частоты кардиотоксичности.
При индивидуальному подборе общей дозы доксорубицина следует брать во внимание усредненную или сопутствующую терапию сродственными соединениями. Застойная сердечная недостаточность (кардиомиопатия) может развиться через несколько недель после окончания терапии доксорубицином. Необходимо проводить ЭКГ контроль перед началом терапии и перед каждым следующим курсом.
3. Через высокую частоту торможение функции костного мозга необходимо непрерывное наблюдение за гематологическими показателями. При применении рекомендованной схемы введения, лейкопения как правило, является проходящей и количество лейкоцитов возвращается к норме на 21 день. При дозах доксорубицина количество лейкоцитов может снижаться до 1000 в 1 мм3. Следует также контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. В зависимости от степени торможение функции костного мозга решается вопрос или про снижение дозы, или про остановку или временное отмену терапии. Необходимо исследовать состав периферической крови до начала терапии и перед каждым следующим курсом.
Токсичность доксорубицина усиливается при печеночной недостаточности, поэтому перед его назначением больным рекомендуется провести исследования функции печени.
В случае внутривенного введении доксорубицина при возникновении любой подозрение на экстравазацию (которая сопровождается ощущением жжение или без него) следует немедленно прекратить инъекцию и выбрать для инъекций иную вену.
При попадании препарата в прилегающие ткани следует попробовать аспирувать инфильтрат. Зону повреждения следует обколоть кортикостероидными препаратами, прикладывая до неё периодически лед в течение 2-3 дней. При появлении признаков покрытия язвами рекомендуется выполнить висичення поврежденных участков.
6. Доксорубицин вызывает окраски мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения- больных следует предупредить про это явление в период активной терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. С доксорубицином совместимы блеомицин, винбластин, винкристин, тиофосфамид, метотрексат, этопозид, преднизолон, фторурацил и цисплатин.
Доксорубицин не следует вводить в одном шприце с гепарином и фторурацилом. Он является несовместимым с эуфиллином, натриевой солью цефалотоксина, дексаметазоном и гидрокортизоном. Использование доксорубицина одновременно с циклофосфаном, митомицином или радиотерапией средостения повышает риск кардиотоксического эффекта.
Доксорубицин может усиливать токсичность остальных противоопухолевых средств. Было описано обострение вызванного циклофосфамидом геморрагического цистита и усиление гепатотоксического влияния 6-меркаптопурина. Доксорубицин усиливает вызванный облучениям токсическое влияние на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
Условия и сроки хранения. Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре 2 °С - 6 °С. Срок годности - 1,5 года.
