Винкристин
Винкристин. Vincristinum.
Синонимы: Citomid, Cristovin, LCR, Leucocristine, Leuroaistine, NSC-67 574, Oncovin, Vincristin, Vincristine, Vincral, Vincristine sulfate, Vincrisul, VCR.
Винкристин — алкалоид, который, как и винбластин, содержится в растении барвинок розовый (Vinca rosea L.). По химическому строению очень близок к винбластину.
Винкристин — белый мелкокристаллический порошок, хорошо растворимый в физиологических растворителях. Его растворяют обычно перед самым введением. Растворенный препарат сохраняет свою активность в течение 10—14 дней.
Форма выпуска лекарства. Порошок в ампулах по 0,0005 г.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Винкристин — препарат с довольно высокой токсичностью, превосходящей параметры токсичности близкого по природе, структуре и механизму действия винбластина. В отличие от других цитостатиков, винкристин не оказывает выраженного миелодепрессивного эффекта. Лишь при введении препарата в высоких летальных дозах отмечается развитие лейкопении и тромбоцитопения
Общетоксическое действие препарата проявляется у животных адинамией, диареей, дизурией, алопецией, а также нарушением равновесия, возникновением мышечных подергиваний и судорог, что свидетельствует об изменениях в нервной системе. В суммарной дозе, вызывающей общетоксический эффект, у животных возникают морфологические изменения во всех структурах стенки тонкой кишки с преобладанием деструктивных процессов в эпителии крипт и необратимое ингибирование пролиферации клеток в стадии метафазы. В нервно-мышечном и сосудистом аппарате органа преобладают экссудативно-дистрофические изменения. Наиболее выраженные повреждения наблюдаются в глиальных клетках и нейронах интрамуральных нервных сплетений.
Существенных нарушений функции печени препарат в эксперименте не вызывает, за исключением уменьшения содержания альбуминов крови. Со стороны почек отмечается снижение диуреза и повышение концентрации мочи, уменьшение концентрации натрия. Высокие дозы препарата оказывают тератогенное и эмбриотоксическое действие. Иммунодепрессивный эффект выражен слабо.
Винкристин обладает местнораздражающим действием — при попадании под кожу или на слизистые оболочки вызывает воспаление, отек тканей, на коже — возникновение некротических язв. После многократного внутривенного введения препарата у животных могут развиваться флебиты, уплотнение вен.
Механизм действии. Цитостатическая активность и механизм действия винкристина очень сходны с винбластином. В опухолевых клетках он вызывает обратимый митотический блок. В тканевой культуре опухолевых клеток in vitro препарат оказывает на митозы синхронизирующее действие, блокирует митозы за счет подавления их функций путем связывания с цитоплазматическими предшественниками митотического веретена. Предполагается также, что цитотоксичность винкристина обусловлена его действием на мембраны опухолевых клеток в фазе Gi митотического цикла.
Фармакокинетика и метаболизм. Винкристин из кровеносного русла быстро распределяется в тканях организма, связываясь с форменными элементами крови, особенно с эритроцитами и тромбоцитами. В значительном количестве в ЦНС препарат не проникает. В условиях in vitro показано, что Н-винкристин очень быстро (через 30—40 с) проникает в лейкозные клетки штамма Р-388. Это включение радиоактивной метки происходит за счет активного транспорта, так как в значительной мере зависит от температуры среды и может ингибироваться метаболическими ядами и структурным аналогом. Затем постепенно препарат связывается с белками, причем накопление общего и связанного препарата в чувствительных лейкозных клетках происходит быстрее, чем в резистентных. Он проявляет значительное сродство к альбуминам, а- и в-глобулинам крови.
Винкристин метаболизируется в печени, выделяется из организма преимущественно с желчью- с мочой элиминируется лишь 10% препарата. 1/3 введенной дозы выводится с фекалиями за сутки, а остальные 2/3 — в течение 72 ч в основном в виде метаболитов.
Применение и дозы препарата. Внутривенно с недельными интервалами в постепенно возрастающих дозах до 0,00005—0,00015 г/кг. В первую неделю по 0,00005 г/кг, во вторую — по 0,000075 г/кг, в третью — по 0,0001 г/кг, в четвертую — по 0,000125 г/кг и затем по 0,00015 г/кг. После достижения ремиссии по 0,00005—0,000075 г/кг в неделю.
Действие лекарства. Винкристин угнетает лейкопоэз, эффективен при развитии резистентности к другим цитостатическим средствам.
Показания к применению. Острый лейкоз у детей, лимфосаркома, саркома Юинга.
Противопоказания. Не установлены.
Возможные побочные явления. Выпадение волос, парестезии, невротическая боль, лейкопения, атаксия, лихорадка, полиурия, дизурия, язвенный стоматит, тошнота, рвота, ухудшение аппетита и снижение массы тела.
Лечение осложнений и отравлений. См. Винбластин.
