Гидроксимочевина
Гидроксимочевина (Hydroxyurea).
Синонимы: Биосупрессин, Biosupressin, Hydrea, Litalir, Hydroxycarbamid, NSC-32 065, Oxycarbamid, 5-HU- Urea Hydroxy.
По химическому строению гидроксимочевина принадлежит к гидроксиламинам и является производным мочевины. На основании характера действия и механизма биохимических превращений в организме препарат скорее можно причислить к антиметаболитам. По химической структуре он является N карбаминоилгидроксиламином. Это бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте. В кристаллическом виде препарат относительно стабилен, а в растворах происходит таутомеризация с образованием оксимной формы.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Гидроксимочевина — относительно малотоксичный препарат. По фармакологическим характеристикам мало отличается от других цитотоксических средств. Прежде всего, гидроксимочевина в высоких дозах оказывает токсическое действие на активно пролиферирующие кроветворные клетки. Под влиянием препарата отмечается снижение общего числа лейкоцитов крови, степень которого дозозависима. Лейкопения обусловлена в основном уменьшением количества лимфоцитов. При этом заметные сдвиги происходят и в костном мозге — наблюдается снижение его клеточности, а также качественные изменения в хромосомном аппарате клеток крови — аберрации, мегалобластоз.
Длительное введение препарата животным в дозах, экстраполированных к лечебным дозам человека, вызывает довольно широкие фазовые колебания содержания колониеобразующих клеток с периодическими их снижениями и подъемами. В терапевтических дозах препарат не влияет на эритролоэз и не ингибирует глютатионредуктазную активность эритроцитов.
При многократном ежедневном применении препарата в высокой дозе (200 мг) в печени значительно повышается активность кислой фосфатазы и обеих трансаминаз, снижается содержание гликогена и липидов. Активность ферментов в поджелудочной железе и почках, напротив, снижается. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о появлении вторичных лизосом в печени, почках и поджелудочной железе. Эти явления обратимы, нормальная структура тканей восстанавливается довольно быстро. Благодаря высокой обратимости токсического действия, гидфоксимочевина является хорошим синхронизатором клеточных делений, что используется в эксперименте и клинике.
Высокие дозы препарата оказывают умеренно выраженное и обратимое иммунодепрессивное действие. Тератогенные свойства выражены нерезко, а канцерогенным эффектом он не обладает.
Антибластическая активность гидроксимочевины установлена в эксперименте на различных моделях злокачественных опухолей и лейкозов.
Цитотоксичность препарата доказана при изучении механизма его противоопухолевого действия и кинетики роста клеток в культуре опухолей и лейкозов животных и человека. При этом выявлена высокая избирательность действия на малигнизированные ткани по сравнению с культурой нормальных клеток и тканей.
Данные морфологических исследований опухолей после воздействия препаратом свидетельствуют о том, что наиболее ранние и глубокие повреждения отмечаются в ядерной фракции клеток — происходит сморщивание ядер (кариопикноз), а затем распад клеточного ядра и распыление зерен хроматина (кариорексис). Установлено, что опухолевые и лейкозные клетки в экспоненциальной стадии более чувствительны к препарату, чем клетки в стадии покоя. Это касается и активно пролиферирующих нормальных клеток.
Механизм действия. В механизме противоопухолевого действия гидроксимочевины основную роль играет нарушение синтеза ДНК. Препарат является мощным ингибитором синтеза ДНК, что обусловлено угнетением активности рибонуклеозиддифосфатредуктазы — фермента, катализирующего превращение рибонуклеотидор в дезоксирибонуклеотиды, а также торможением включения тимидина в молекулу ДНК. В то же время препарат не действует либо оказывает незначительное влияние на биосинтез РНК и метаболизм сывороточных белков.
Для клеток же, находящихся вне фазы синтеза, гидроксимочевина даже в очень высоких концентрациях, достигающих 10 мм, практически нетоксична. Блокирующее действие препарата проявляется только в фазе S и на границе фаз Gi и S, а в других фазах митотического цикла оно не обнаруживается.
В таком узком участке цикла — граница фаз Gi и S, который предшествует синтезу ДНК, гидроксимочевина блокирует продвижение клеток, но не оказывает токсического действия на них. В результате после удаления препарата клетки, заблокированные на границе фаз Gi и S, практически сразу приступают к синтезу ДНК. Это так называемый эффект самоограничения, когда блокирующее действие препарата на границе фаз Gi и S препятствует переходу клеток в фазу токсического его действия. Эффект самоограничения проявляется в том, что при введении животным однократных доз препарата летально повреждаются только те клетки, которые в момент его воздействия находятся в фазе S.
Эго свидетельствует о том, что гидроксимочевина является строго фазоспецифичиым цитотоксическим соединением с блокирующим действием. Столь строгая избирательность действия препарата позволяет использовать его в сочетании с другими цитотоксическими средствами с целью синхронизации опухолевой ткани и разработки рациональных схем и режимов применения препаратов.
Фармакокинетика и метаболизм. После перорального введения человеку гидроксимочевина быстро всасывается из пищеварительного канала. Максимальная концентрация в крови регистрируется через 2 ч. В кровеносном русле препарат циркулирует в течение 6 ч, после этого срока он в крови не определяется. Затем происходит поглощение препарата тканями, в том числе опухолевыми и лейкозными клетками, и постепенное выведение из организма почками. За 12 ч в моче обнаруживается около 80% препарата. В отличие от других цитотоксических средств гидроксимочевина проникает через гематоэнцефалический барьер.
Известно, что в метаболизме опухолевых и активно делящихся нормальных клеток железосодержащий фермент рибонуклеотидредуктаза занимает стратегическое положение, так как катализирует восстановление пурин- и пиримидинрибонуклеотидов в их дезоксипроизводные. Этот фермент состоит из нескольких, субъединиц и катализируемые им реакции идут в две ступени. Сначала происходит восстановление серусодержащего белка тиоредоксина за счет водорода никотинамидадениодииуклеогндфосфата (НАДФНХ), затем восстановление рибозы_- рибонуклеозиддифосфата тиоредоксином — SHj. Угнетение гидроксимочевиной активности этого фермента связано с инактивацией субъединицы, участвующей во второй ступени реакции. Предполагается, что механизм угнетения обусловлен образованием комплекса препарата с ионом железа, входящего в состав фермента. При добавлении в систему Fe 2+ метаболический блок частично снимается. В то же время деэоксирибозиды не снимают угнетения синтеза ДНК, вызванного гидроксимочевиной, что свидетельствует о существовании, кроме рибонуклеотидредуктазы, других метаболических блоков. Гидроксимочевина угнетает репликативную и не действует на репаративную ДНК-полимеразу.
Показания к применению препарата. Гидроксимочевину используют в основном для лечения больных с хроническим миелолейкозом, при этом ремиссии достигаются почти в 90% случаев, а также для поддерживающей терапии при остром миелобластном лейкозе (чаще в сочетании с рубомицином). Хорошие результаты иногда получают при меланоме и опухолях головы и шеи, раке яичников, хориокарциноме матки, опухолях мозга, а также при рецидивах лимфобластного лейкоза у детей.
Способ применения и дозы. Препарат применяют перорально в капсулах. Его можно назначать в двух режимах:
1. Непрерывный курс — ежедневно по 20—30 мг/кг- суммарная доза не должна превышать 80—90 мг/кг. Суточную дозу лучше назначать в 2—3 приема после еды.
2. Прерывистый курс — дозу препарата увеличивают до 80 мг/кг, принимают 1 раз в 3 дня.
Для определения чувствительности больного к препарату при первом приеме дозу уменьшают в 2 раза. В процессе лечения гидроксимочевиной необходим регулярный контроль за состоянием кроветворения, функциями печени и почек. При выраженных побочных реакциях лечение временно прекращают до нормализации показателей крови, функции органов. Гидроксимочевину включают в различные схемы полихимиотерапии, а также сочетают с лучевой терапией.
Побочное действие. В период лечения больных гидроксимочевиной могут возникать нарушения со стороны кроветворения, пищеварительной системы, кожи и ее придатков. Наиболее часто наблюдаются гематологические изменения. Угнетение кроветворения проявляется в виде умеренных лейко- и тромбоцитопении, а иногда анемии и мегалобластоза. После снижения дозы препарата или его временной отмены картина крови восстанавливается. Иногда у больных появляются анорексия, тошнота, рвота, изредка — стоматит, гиперемия кожи, макулопапулезная сыпь, алопеция. У некоторых больных обнаруживается повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. В большинстве случаев указанные нарушения преходящи и после курса лечения проходят без дополнительной терапии. Лишь у отдельных больных побочные явления приобретают стойкий характер и требуют применения симптоматических средств либо преждевременного прекращения лечения.
Противопоказании. Не рекомендуется назначать препарат при угнетении кроветворения, нарушения функций печени и почек, во время беременности. В детородном возрасте препарат следует применять лишь по жизненным показаниям из-за возможности проявления тератогенного действия.
Форма выпуска и хранение. Гидроксимочевина выпускается в капсулах, содержащих по 0,5 г (500 мг) препарата. Хранить препарат следует в сухом, прохладном месте по списку Б.
Производят и поставляют препарат в другие страны США, Германия, Польша.
