Миелобромол
Миелобромол. Myelobromolum.
Синонимы: ДБ, ДБМ, Дибромманнит, Dibrommannit, Dibrommannitol, Dibromomannitol, Mitobronitolum, Mitobronitol, NSC-94 100, R-54.
1,6-Дибром-1,6-дидезокси-В-маннит.
В процессе исследования цитостатического механизма действия антибластических веществ из группы метансульфоновых эфиров (миелосан, маянитмилеран) было обращено внимание на бромпроизводные полиспиртов — миелобромол и митолактол, которые по своей биологической активности оказались близки к диметилпроизводным типа миелосана.
Миелобромол относится к группе бромистых производных сахарных алкоголей, в его структуре нет цитотоксических групп, хотя его причисляют к алкилирующим соединениям. По химическому составу это 1,6-дибром-1,6- дидеэокси-О-маннит.
Присутствие в молекуле препарата липофильной углеродно-галоидной части и гидрофильных алкогольных групп обеспечивает ему благоприятные биологические условия транспорта.
Миелобромол — белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде. При длительном хранении водных растворов препарат постепенно гидролизуется.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Миелобромол малотоксичен. Особенно низкая токсичность его при пероральном применении- при подкожном и внутрибрюшинном введении она выше. Токсическое действие препарата кумулирует незначительно.
Миелобромол как при парентеральном, так и при пероральном введении проявляет противоопухолевую активность у животных с различными по генезу и морфологическому строению моделями перевивных опухолей. Опухоли соединительнотканного происхождения более чувствительны к препарату, чем эпителиального генеза.
Препарат проявляет отчетливое антиметастическое действие. В 80% случаев препятствует образованию метастазов при внутривенной перевивке саркомы Иошида, удлиняет продолжительность жизни при опухолях Уокера, обеспечивая излечение в 40—-60% случаев.
Цитоморфологические изменения в культуре клеток Hela выявляются уже после воздействия препарата в минимальной терапевтической дозе. Через 24 ч снижается число митозов, большинство из них приобретает уродливые формы. Появляется большое число многоядерных гигантских клеток. Аномалия митотического деления сопровождается мутагенным эффектом — возникают полярные хромосомы, звездообразные и тройные метафазы, встречаются хромосомные мостики. Обнаруживаются эозинофильные включения в цитоплазме, свидетельствующие о нарушении обмена нуклеиновых кислот. На месте погибших клеток отмечается выраженный фагоцитоз.
Электронномикроскопически нарушения в цитоплазме опухолевых клеток выявляются раньше, чем в ядре. Особенно выражены изменения в митохондриях, затем появляется агрегация рибосом и увеличивается количество везикулярных эндоплазматических образований. В мало изменившихся клетках возникают липидные включения, скопления гликогена, вакуоли и миелиновые образования. Эти изменения свидетельствуют о повреждении мембранной системы клеток, нарушении их проницаемости и освобождении лизосомальных энзимов.
Обращает внимание высокий химиотерапевтический индекс миелобромола, равный 8.
Препарат обладает выраженным миелотропным действием. Наиболее селективно он игибирует гранулоцитопоэз и даже в терапевтической дозе приводит к уменьшению на 30% количества зернистых лейкоцитов. Максимальное угнетение миелопоэза обычно отмечается через несколько дней после курса терапии и продолжается довольно длительно. Лимфопоэз более устойчив к действию препарата — уменьшение количества лимфоцитов на 30% происходит только после применения миелобромола в субтоксической дозе. Не отмечается также существенных нарушений эритро- и тромбоцихопоэза.
Механизм действия. Механизм действия миелобромола еще окончательно не выяснен. В механизме противоопухолевой активности препарата важное значение принадлежит нарушениям синтеза нуклеиновых кислот и белков. Наряду с представлениями об образовании водородных связей между молекулой миелобромола и протеинами, имеются данные о возможности присоединения препарата в ферменту или нуклеопротеиду под действием их сильно полярных функциональных групп.
Исследование метаболизма дигалогенгекситолов позволило установить, что под влиянием ферментов эти соединения в организме превращаются в более активную форму — диэпоксипроизводные, обладающие алкилирующими свойствами. Но если миелобромол в организме образует диэпоксипроизводные, то он способен алкилировать нуклеофильные центры биологических субстратов. Однако высказывается мнение, что у галогенпроизводных полиспиртов цитостатическая активность определяется в первую очередь физико-химическими свойствами всей молекулы — растворимостью, поляризующим действием. Как указывается, эти свойства для биологического транспорта более важны, чем способность к алкилированию. При этом миелобромол способен изменять электронную систему указанных макромолекул, вплоть до образования химической связи между ними. Полупериод существования связи СН2 — молекулы миелобромола составляет 5—10 ч, т.е. инактивация его функциональных групп происходит в 5 раз медленнее, чем у классических анкилирующих веществ.
Обнаружена довольно высокая избирательность действия препарата: опухолевые клетки оказались намного более чувствительными к миелобромолу, чем костный мозг. В клетках костного мозга в наибольшей степени угнетается синтез ДНК (по включению С-формиата), затем РНК (по включнению С-уридина) и в наименьшей степени — синтез белков (по включению С-лизина). В то же время в опухолевых клетках миелобромол в малых дозах (50 мг/мл) сильнее подавляет синтез РНК, чем синтез ДНК.
Показании к применению. Селективное миелотоксическое действие миелобромола подтвердилось и в клинике. Препарат высокоэффективен при лечении хронического миелолейкоза на всех стадиях, включая и миелобластный криз. Способность миелобромола оказывать благоприятное влияние при выраженном обострении заболевания отличает его от миелосана и других цитостатиков. У большинства больных (иногда до 70%) после курса химиотерапии наступает полная или частичная клинико-гематологическая ремиссия. Одним из важных качеств препарата является отсутствие у него перекрестной резистентности с другими алкилатами. Даже в случаях, не поддающихся лечению другими препаратами, после приема миелобромола быстро удается достичь стойкой клинико-гематологической ремиссии. При этом возможно восстановление чувствительности к миелосану и другим алкилирующим соединениям. Эффект обычно наступает после окончания химиотерапии, ремиссии длительные. В случае необходимости можно проводить поддерживающие и повторные курсы лечения. Положительные результаты достигаются при эритремии и даже при остром миелобластном лейкозе.
Препарат неэффективен при солидных эпителиальных опухолях и гемобластозах лимфоидного происхождения.
Способ применения и дозы. Применяют миелобромол внутрь после еды. В начале курса взрослым обычно назначают по 0,25 г (250 мг) препарата в сутки на 3—6 нед до достижения клинических признаков ремиссии. При уменьшении количества лейкоцитов до сублейкемических цифр или в случае быстрого снижения их количества препарат назначают через день или ежедневно В меньшей дозе — по 0,125 г (125 мг). Когда количество лейкоцитов крови достигает 20-109/л и ниже, переходят на поддерживающую терапию — 1—2 раза в неделю или даже 1 раз в 10 дней (в зависимости от состава крови) по 0,125—0,25 г (125 или 250 мг). Средняя курсовая доза препарата — 6—7 г, подбирать ее следует индивидуально в зависимости от состояния больного и количества лейкоцитов крови.
Один из вариантов режима применения препарата — 3 дня подряд по 250 мг/м2 с дальнейшим снижением дозы до 150 мг/м .
Побочное действие. Обычно миелобромол хорошо переносится больными. Иногда в процессе лечения наблюдаются расстройства со стороны системы пищеварения (снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея). Наиболее серьезное осложнение — тромбоцитопения, которая чаще развивается рано, опережая возникновение лейкопении. Изредка возникают лейкопения, гиперпигментация кожи, в единичных случаях — легочный фиброз. Препарат угнетает преимущественно гранулоцитопоэз. Для миелобромола характерно возникновение отсроченных осложнений, запаздывание побочных реакций.
Противопоказания. Миелобромол не показан при геморрагическом диатезе. Не следует его назначать одновременно с другими препаратами или сочетать с лучевой терапией.
Форма выпуска и хранение. Выпускается препарат в таблетках, содержащих по 0,25 г (250 мг) миелобромола. Хранить его следует в сухом, прохладном месте по списку А.
Препарат разработан и экспортируется главным образом Венгрией (фирмой «Медимпэкс»), а также Индией.
