Подробно о эмбихине - эмбихин

Эмбихин —Embichinum.
Синонимы: Дуамин, Antimit, Azotmustarda, Azotoperite, Azotoyperit, C- 6866, Caryolysine, Chloraethamine, Chloraethazine, Chloramin, Chlorethazine, Chlorine, Chlarmethine, DEMA, Dichloren, Dimitan, Duamin, Erasin, Erasol, HN2, MBA, Mebichloramine, Mechlorethamine, Mitoxine, Mustard, Mustargea, Mustamitrogen, Mustine, N-jperit Nitol, Nitrasin, Nitrogen, Mustard, Nitrogranulogen, N-Lost, NM, NSC- 762, Sinalost, SK-101, Stickstoftlos, Stickstoffsengas, T-1024.
Эмбихин — первый препарат из группы хлорэтиламинов, который одновременно разрабатывался американскими и советскими учеными и был предложен для лечения лимфогранулематоза и лимфолейкозе. Этот препарат стал родоначальником и основой для развития научно обоснованного нового направления в онкологии — химиотерапии злокачественых опухолей и синтеза различных антибластических препаратов алкилирующего типа действия.
В первые годы возникновения лекарственного метода лечения злокачественных новообразований эмбихин был единственным противоопухолевым препаратом и широко применялся для лечения онкологических больных во всех странах мира. В СССР эмбихин производился с 1949 г., в 1970 г. в связи с высокой токсичностью был снят с производства и заменен новэмбихином. В США, Франции, Германии эмбихин производят и применяют в онкологической практике до настоящего времени. Особенно широко его используют в различных схемах полихимиотерапии.
По химическому строению препарат является азотистым аналогом иприта, в котором атом серы заменен на атом азота. Это типичный представитель веществ апеллирующего типа действия.
По структуре эмбихин является метил-ди(2-хлорэтил)-амина гидрохлоридом.
Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в изотоническом растворе натрия хлорида, растворим в ацетоне, этаноле. Водные растворы препарата нестойкие, поэтому для инъекций (на изотоническом растворе натрия хлорида) их необходимо готовить ex temporae.
фармакологические свойства. Эмбихин  довольно токсичное соединение.
Антибластическое действие эмбихина было прежде всего обнаружено на злокачественных опухолях лимфоидного происхождения, так как препарат  проявил в экспериментах отчетливое лимфотропное действие.
Хотя в условиях in vivo эмбихин не проявил достаточно высокой антибластической активности при солидных опухолях, тем не менее в условиях in vitro его цитотоксическое действие выражено довольно отчетливо. Наряду с   торможением развития ряда биологических объектов и нарушением их митотической активности эмбихин приводит к появлению патологических митозов, разрушению хроматиновой структуры ядра, дегенеративным изменениям в цитоплазме, нарушению взаимосвязи между эпителием и стромой.
Исследование ткани бронхогенной карциномы больных, взятой при бронхоскопии или биопсии пораженных лимфатических узлов, свидетельствует о глубоких дистрофических и дегенеративных изменениях в клетках опухали. Наряду с появлением больших многоядерных клеток и клеток с многодольчатыми ядрами наблюдается фрагментация и распад ядерного материала. Цитоплазма резко базофильна, нередко пенистая, строма отечна.
Курсовое применение препарате в оптимальной терапевтической дозе не вызывает у животных существенных изменений функций печени, почек, сердечно-сосудистой системы, в частности артериального давления. Из побочных явлений отмечаются умеренное угнетение кроветворения, в частности, возникают лейко- и тромбоцитопения, слабая степень гипоплазии костного мозга, а у собак также нарушения функции пищеварительного тракта, проявляющиеся усилением перистальтических движений и сократительной способности желудка, которые вызывают тошноту и рвоту, потерей аппетита, иногда преходящей диареей.
После нескольких введений эмбихина в терапевтической дозе в лимфоидной ткани селезенки и лимфоузлов отмечается гибель некоторых лимфоцитов при явлениях кариорексиса и фагоцитоза остатков клеток ретикулярными и соединительтканными элементами реакционных центров. Иногда у животных возникают неврологические симптомы, сопровождающиеся слабыми реактивными изменениями клеток мозжечка и нервных клеток вегетативных узлов. В коре большого мозга изменений не обнаруживается.
Хотя в печени существенных морфологических изменений не выявлено, однако к концу курса химиотерапии у животных, получавших высокие курсовые дозы препарата, отмечается уменьшение содержания гликогена, а иногда — и жировая дистрофия. Общее содержание бейка сыворотки крови нередко уменьшается, изменяется соотношение белковых фракций в сторону повышения количества альбуминов, снижения уровня глобулинов и увеличения альбуминово-глобулинового коэффициента. У гепатэктомированных животных эмбихин угнетает процессы регенерации печени. Под влиянием препарата ускоряется высвобождение из печени меченого альбумина, что авторы связывают с повреждением ретикулоэндотелиальной системы.
Эмбихин нарушает также окислительно-восстановительные и энергетические процессы в организме. После курсового его применения угнетается активность карбоангидразы в крови на 46% и в органах на 70—89%, а также катал азы в крови на 44%
Механизм действия. В реализации биологических эффектов эмбихина, в том числе и антибластического действия, значительная роль принадлежит продуктам его биотрансформации в организме. В водных растворах, как и в условиях организма, препараты этой группы лепсо диссоциируют с образованием алкильных группировок. В результате происходит циклизация хлорэтильных групп с образованием катиона этилениммония, содержащего четырехвалентный азот. Этот циклический катион обладает большим сродством к различным функциональным группам важнейших соединений биологического значения: к амино- и сульфгидрильным группам аминокислот и структурного белка мышц миозина, к имидазольной группе гистидина, к а-амино и а-карбоксильным группам аминокислот и пептидов, к аминогруппам лизина, ко многим соединениям, содержащим органический фосфор. Высокая реакционная способность катиона этилониммония и возможность его взаимодействия с биологически важными функциональными группами компонентов клетки, выявленные in vitro, были подтверждены в условиях in vivo. Установлена возможность хлорэтиламинов и, в частности, эмбихина инактивировать многие фермемы. Весьма чувствительной оказалась группа ферментов, участвующих в переносе фосфора: гексокиназа, креатин- и пируватфосфокиназа, а также дезаминаза адениловой кислоты, ацетилхолинэсгераза, холиноксидаза и др.
Биологическое действие эмбихина связано с непосредственной атакой ДНК. Нуклеофильная атака азота в седьмом положении остатков гуанина в ДНК этим препаратом, как и другими алкилирующими веществами, лабилизирует гликозидную связь, что может вызвать «выпадение» остатков гуанина из цепей ДНК и мутации.
Наиболее важным представляется то, что эмбихин, как и другие алкилирующие вещества, приводит к нарушению обмена ядерных нуклеопротеидов со значительным изменением их физико-химических констант в результате деградации, а также со снижением скорости обновления и образования в ней фосфора. Изменение обмена ядерных нуклеопротеидов в свою очередь ведет к нарушению физиологических функций ядер клеток. А так как ДНК является биологически чрезвычайно важной составной частью ядер клеток живого организма и активно участвует в важнейших процессах жизнедеятельности, в том числе и в процессах размножения, связанных с новообразованием клеточных элементов и тканей, то становятся понятными особая чувствительность к этому препарату энергично пролиферирующих клеток и действие его на процессы клеточного деления.
Особенно важными представляются данные об избирательном цитотоксическом действии эмбихина. Наиболее выраженный цитотоксический эффект обнаружен на моделях клеточных популяций с высоким пролиферативным пулом. Так, у мышей с лейкемией L-5178 лейкемические лимфобластомы в логарифмической стадии роста оказались в 2,6 раза более чувствительными к препарату, чем в стационарной стадии. Эти различия объясняют не только разной пролиферативной активностью, но и различиями в транспортной активности препарата, зависящей от плотности клеточного состава.
Факт высокой чувствительности энергично пролиферирующих тканей к этому препарату вряд ли можно рассматривать как специфический в отношении опухолевых клеток, так как повреждениям подвергаются и активно пролиферирующие нормальные ткани (кроветворная, слизистая оболочка пищеварительного тракта).
Влияние эмбихина на высокопролиферирующие ткани выражается угнетением митотической активности, морфологическими изменениями хромосом делящихся клеток (фрагментацией, слипанием, образованием мостиков в анафазе) и нарушением обмена веществ в клетке. К препарату наиболее чувствительны клетки, только что завершившие митоз. Эмбихин вызывает обычно гибель клеток на границе Gi—S и в первой половине S-периода. Более резистентными являются клетки, находящиеся в поздней части S- и Gr- периода. А клетки, вошедшие в период воздействия эмбихина в состояние митоза, завершают его. Эти повреждения и приводят большинство клеток к гибели. В части клеток (нормальных или опухолевых) происходит репаративная репликация, при которой алкилированные основания, по-видимому, удаляются из ДНК. Эти фракции клоногенных клеток в дальнейшем способны репопулировать опухоль.
Подавляя клеточное деление, эмбихин вызывает в клетках хромосомные аберрации подобно рентгеновскому облучению. Взаимодействуя в клетке с ДНК, он полностью инактивирует ее трансформирующую способность. Механизм этой инактивации заключается в алкилировании азота в седьмом положении молекулы гуанина. Образующиеся при этом перекрестные связи, меж- и внутримолекулярные сшивки ДНК — ДНК и ДНК — белок в макромолекулах препятствуют редупликации и транскрипции ДНК, изменяют ее матричные свойства с последующим блоком митозов, несбалансированным ростом и гибелью клеток.
Доказано, что эмбихин способен связываться с человеческим сывороточным альбумином, хотя константа ассоциации его невелика. При длительном контакте препарата с белком обратимое взаимодействие может переходить в необратимое. При этом выявлен очень интересный факт — при взаимодействии эмбихина с альбумином отмечается усиление цитотоксического действия препарата в культуре опухолевой ткани. Высказывается точка трения. что ведущим и наиболее чувствительным звеном в первичном механизме цитостатического действия эмбихина является нарушение специфической связи ДНК—белок в хроматине ядра клетки.
Метаболизм и фармакокинетика. Опытами in vitro установлено, что под влиянием ферментов печени С-эмбихин образует два продукта метаболизма: формальдегид и ацетальдегид. Ацетальдегид через 2 ч обнаружен в незначительном количестве (5—7% от общей радиоактивности). Предполагается, что при биотрансформации препарата происходит его детоксикация с образованием 8 метаболитов, природа которых пока не установлена.
Эмбихин циркулирует в крови недолго. После внутривенного введения мышам меченного по этилу 14С препарата около 80% радиоактивности исчезает из тока крови в течение 2 мин. Остаточная радиоактивность постепенно уменьшается до исходного уровня, сохраняясь в крови до двух недель.
После внутрибрюшинного введения 0,5—1 мл меченого эмбихина он полностью рассасывается в течение 10—20 мин. В плазме крови содержание 14С-эмбихина на протяжении 5 мин достигает того же уровня, что и после внутривенного введения. Затем радиоактивность постепенно снижается и из плазмы крови исчезает также в течение 2 нед. В других тканях изотоп накапливается медленнее.
При определении времени циркуляции в крови крыс и кроликов внутривенно введенного эмбихина с помощью у-(4-нитробензил)-пиридина обнаружено, что препарат находится в крови в течение 10 мин. Как и другие алкилирующие вещества, он связывается с альбуминами сыворотки крови. Вследствие быстрой биотрансформации препарат с мочой не выделяется.
Показания к применению препарата. В клинической практике эмбихин проявляет лечебный эффект при лимфогранулематозе, хроническом миелолейкозе, злокачественных неходжкинских лимфомах, мелкоклеточном раке легкого, эритремии, грибовидном микозе, ретинобластоме. В процессе лечения у больных улучшается общее состояние, нормализуется температура, уменьшаются печень, селезенка и лимфатические узлы, снижаются содержание лейкоцитов, СОЭ, регрессируют рентгенологические изменения, исчезают тягостные симптомы. Длительность клинико-гематологической ремиссии зависит от тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности больного к химиотерапии. Препарат включают в схемы комбинированной химиотерапии.
У больных с различными типами неходжкинских лимфом после лечения эмбихином можно достигнуть эффекта более чем в 50% случаев.
Способ применения и дозы. Вводят эмбихин внутривенно. Существует несколько режимов введения препарата.
Интенсивный режим. Ежедневно 4 дня подряд вводят по 0,1 мг/кг (по 5—8 мг в зависимости от массы тела) либо однократно в дозе 0,4 мг/кг.
Дробно-протяженный режим. Препарат вводят через день 3 раза в неделю по 5—6 мг (взрослому). Это более мягкий режим.
Общая курсовая доза составляет от 40 до 120 мг в зависимости от переносимости препарата, его эффективности и степени угнетения кроветворения. При наличии специфического выпота в серозных полостях эмбихин можно вводить в полость (по 0,1 мг/кг в 10—50 мл изотонического раствора натрия хлорида). Раствор для инъекций следует готовить перед введением.
Побочные явления. Среди побочных явлений на первый план выступают изменения кроветворения в виде лейко- и тромбоцитопении, а иногда анемии, а также нарушения функции пищеварительного тракта, проявляющиеся потерей аппетита, тошнотой, рвотой, диспепсией. Реже наблюдаются головная боль, головокружение, слабость, сонливость.
Лейкопеническое действие эмбихина обычно наиболее выражено через 2—3 нед., затем количество лейкоцитов постепенно восстанавливается. При передозировке препарата возможно значительное угнетение до развития гипоплазии и даже аплазии костного мозга.  Отсроченность реакции со стороны кроветворных органов диктует необходимость регулярности контроля крови в период лечения и в течение 2—3 нед. после его окончания.
Побочные проявления более выражены при проведении интенсивной режима лечения и значительно слабее при лечении дробными дозами препарата в протяженном режиме.
После повторных многократных введений у больных могут возникнуть флебиты, дерматиты, а при попадании во время инъекции под кожу — инфильтраты и даже некроз тканей.
Противопоказания. Не рекомендуется назначать больным в терминальной стадии заболевания, при выраженной анемии, лейкопении и тромбоцитопении, а также в случаях тяжелых поражений печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
Форма выпуска и хранение. Эмбихин выпускается в виде сухого порошка в стерильных ампулах емкостью 10 мл, содержащих по 0,01 г (10 мг) препарата. В упаковке по 10 ампул. Хранить следует в темном, прохладном месте по списку А.
Препарат производит и экспортирует американская компания «Mercl Sharp Dohme», а также фирмы Франции.