Подробно о спиробромине - спиробромин
| Оглавление |
|---|
| Спиробромин |
| Подробно о Спиробромине |
Спиробромин — Spirobrominum.
Спиробромин — препарат из группы производных N&rsquo-, N"- диспиротрипиперазиния, к которой относится и проспидин. В ряду этих соединений были получены новые бис-четвертичные соли N, N"-ди-(Р- бромпропионил)-N, N"-диспирогрипиперазиния, большинство из которых в эксперименте проявили антибластическую активность. Наиболее активным из них оказался спиробромин. У этого соединения, как и у проспидина, в качестве носителя галогеналкиламинных группировок использована трициклическая пиперазиновая система. Сохранено и другое важное условие, обеспечивающее противоопухолевую активность, — это наличие двух четвертичных атомов азота. В качестве галогена в спиробромине использован бром. По химической структуре это дихлорид N, N"-ди-ф-бромпропионил- N, N", N"- диспиротрипиперазиния. Спиробромин — белый, мелкокристаллический порошок, хорошо растворим в воде, практически не растворим в спирте и других органических растворителях.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. По фармакотоксикологическим свойствам и биологическому действию спиробромин имеет ряд преимуществ перед близким по химическому строению проспидином. Прежде всего, он почти в 2 раза менее токсичен, чем проспидин.
Уже в первые дни после введения спиробромина в полулегальной дозе интоксикация проявляется в поведении и общем состоянии животных: снижается тонус мышц, возникают вялость, адинамия, тремор, судороги, одышка. Остановка дыхания предшествует остановке сердца. Высказывается предположение, что эти явления интоксикации связаны с нарушением нервной передачи в скелетных мышцах. На центральную нервную систему препарат оказывает слабое депрессивное действие — развивается адинамия и ослабляется болевая чувствительность. В токсических дозах спиробромин вызывает диарею и прогрессирующую кахексию. При длительном применении препарата в высоких дозах возникают нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ.
Спиробромин характеризуется большой широтой терапевтического действия и высоким химиотерапевтическим индексом. У животных с саркомой Йенсена он равен 60. Индекс интоксикации препарата примерно такой же, как у проспидина, хотя кумулятивные свойства несколько более выражены, чем у последнего. Местнораздражающее действие препарата при подкожном и внутримышечном применении выражено незначительно, при внутривенном введении он не повреждает стенки сосудов.
В субтоксических дозах спиробромин вызывает снижение массы вилочковой железы, печени и селезенки крыс, полнокровие внутренних органов, кровоизлияния в легкие, печень, мочевой пузырь, миокард, брыжейку кишок, появление кровоточащих язв на слизистой оболочке желудка, тонкой и толстой кишки. После повторного введения препарата в дозе, равной 1/2 LD50, у крыс обнаруживают гипоплазию вилочковой железы, увеличение числа жировых клеток в красном костном мозге, уменьшение размеров реактивных центров и ретикулярную гиперплазию селезенки.
Явления интоксикации наблюдаются и в случае длительного повторного применения спиробромина в небольших дозах. При этом замедляется прирост массы тела животных, уменьшается содержание эритроцитов и гемоглобина, изменяются некоторые биохимические показатели: повышается активность щелочной фосфатазаы, аспартат- и аланин-трансаминаз. С повышением суммарной дозы препарата могут возникать лейкопения, гипотензия, брадикардия, увеличивается время свертываемости крови,
Гемотоксичность является одним из характерных свойств спиробромина. Как при однократном, так и при многократном введении препарата в МПД обнаруживаются изменения в системе кроветворения, характеризующиеся угнетением миелоидного, эритроидного и тромбоцитарного ростков с развитием анемии, тромбоцитопении и эозинопении. Высокочувствительны к препарату эозинофильные лейкоциты, тогда как нейтрофильные и лимфоидные клетки мало чувствительны. Обладая мембранотропностью, спиробромин изменяет архитектонику поверхности эритроцитов, нарушает их эластичность, снижает число дискоцитов и тем самым приводит к появлению функционально неполноценных клеток красной крови.
Спиробромин в высоких дозах (1/2 LDjo) оказывает иммунодепрессивное действие, влияя на первичный и вторичный иммунный ответ у мышей. Более чувствительна к действию препарата индуктивная фаза иммуногенеза происходит ингибирование дифференцировки лимфоидных клеток в антителопродуцирующие, что приводит к снижению уровня антител и уменьшению числа бляшкообразующих клеток. В то же время угнетения антителообразования в продуктивную фазу иммуногенеза препарат не вызывает. К тому же он не изменяет клеточного состава селезенки, хотя нарушает способность лимфоидной ткани к формированию полноценного иммунного ответа.
Восстановление иммунных механизмов происходит через 3—5 нед. Угнетение иммунологической активности лимфоцитов под влиянием спиробромина обнаружено и у человека.
В высокой дозе (500 мг/кг) спиробромин приводит к повышению киллерной активности клеток перитонеального экссудата и вилочковой железы, вызывая при этом ее инволюцию. Клеточный состав вилочковой железы изменяется более отчетливо, чем селезенки и перитонеального экссудата.
В перитонеальном экссудате увеличивается число макрофагов и средних лимфоцитов, которые могут выполнять функцию естественных клеток- киллеров. На этом фоне естественная цитотоксичность и клеточность костного мозга заметно снижаются. А поскольку клетки-киллеры костномозгового происхождения, не исключена возможность их перераспределения из костного мозга в вилочковую железу и перитонеальный экссудат. Повышение киллерной активности лимфоидных клеток в условиях действия спиробромина может оказаться полезным в плане цитотоксического его влияния на опухолевую ткань.
Спиробромин проявляет в эксперименте отчетливую антибластическую активность, сохраняя ее при различных путях парентерального введения — внутрибрюшинном, внутримышечном, подкожном, а также при пероральном, причем эффективность в последнем случае несколько снижается, а при лейкозе La полностью исчезает. Препарат обладает большой широтой терапевтического действия.
Механизм действия. В механизме биологического действия спиробромина важная роль принадлежит изменениям синтеза ДНК как в опухолевой, так и в нормальной ткани. Уже через 12 ч после однократного введения препарата в МПД (900 мг/кг) отмечаются глубокие и стойкие нарушения синтеза ДНК в клетках меланомы В-16, определяемые по кинетике включения 2-иС- тимидина. В течение четырех дней синтез ДНК в них угнетается на 80%. В клетках костного мозга и селезенке торможение синтеза ДНК столь же глубокое, однако через 3 дня происходит постепенное его восстановление (до 70% фоновых значений). В эпителии тонкой кишки через 24 ч спиробромин подавляет синтез ДНК полностью, а через 4 дня — на 70% Существенных различий в характере воздействия спиробромина на синтез ДНК в клетках эпителия тонкой кишки здоровых мышей и с меланомой В-16 не выявлено.
У здоровых мышей синтез ДНК в клетках костного мозга и селезенки под влиянием препарата ингибируется в меньшей степени, чем у мышей с меланомой. При введении препарата в меньшей дозе (500 мг/кг) в течение четырех дней синтез ДНК в клетках меланомы В-16 подавляется на 50%, а в кроветворных органах в эти сроки происходит восстановление и даже активация синтеза ДНК. Это свидетельствует об определенной избирательности действия спиробромина.
В механизме антибластической активности препарата важное место отводится его влиянию на хромосомный аппарат опухолевой клетки и угнетение митотической ее активности. Оказалось, что хромосомный аппарат клеток саркомы-45 более чувствителен к повреждающему действию спиробромина, чем костного мозга. Количество хромосомных нарушений в клетках опухали заметно увеличивается уже через 3 ч после однократного введения препарата в терапевтической дозе (150 мг/кг). Через 12 ч количество анателофаз с поврежденными хромосомами достигает 71% а через % ч — 85%. Цитогенетические эффекты в опухолевых клетках проявляются преимущественно в виде возникновения хроматидных и хромосомных мостиков. При этом возрастает и количество повреждений в одной клетке. Уже через 12 ч после введения животным препарата снижается митотический индекс, а через 96 ч пролиферативная активность опухоли в 2,5 раза ниже, чем в опухолях контрольных животных.
В то же время в клетках костного мозга только через 12 ч появляются клетки с единичными хромосомными аберрациями, за 3 дня их количество составляет лишь 18—22%, а на 4-е сутки происходит восстановление до уровня контроля. При этом спиробромин не влияет на пролиферацию клеток костного мозга и существенно не изменяет митотический индекс.
Фармакокинетика и метаболизм. 14С-Спиробромин, меченный по диспиротрипиперазиниевому циклу, после внутривенного введения животным с саркомой М-1 хорошо всасывается из сосудистого русла, о чем свидетельствует быстрое уменьшение радиоактивности в крови. Период полувыведения препарата из крови равен 12 ч. Сравнительно быстрая резорбция его из крови сопровождается значительным накоплением метки во внутренних органах и тканях, хотя распределение ее Ь них неравномерно. Наиболее высокая радиоактивность определяется в органах и тканях уже через 5—15 мин после введения меченого препарата. Относительно большие количества его поступают в органы д ыхания, костный мозг, почки, кожу и в опухолевую ткань.
По степени аккумулирования радиоактивной метки препарата и продуктов его биотрансформации органы распределяются следующим образом: в почках, трахее, гипофизе, бронхах, гортани наибольшая радиоактивность- в костном мозге, щитовидной железе, опухоли, вилочковой железе, печени и толстой кишке несколько меньший уровень- в селезенке, надпочечниках, легких более низкое содержание метки- в мышцах, головном мозге, сердце, лимфатических узлах, поджелудочной железе, коже, тонкой кишке и пищеводе совсем незначительный уровень радиоактивности.
Содержание радиоактивной метки в тканях уменьшается постепенно. Наиболее медленно оно снижается в селезенке, бронхах, гортани, легких, печени, опухали, лимфатических узлах, органах эндокринной системы, в желудке и тонкой кишке.
Обращает внимание отсутствие избирательного накопления метки в опухоли, невысокое содержание ее в печени и медленное удаление из этих тканей.
Меченый препарат и его метаболиты выводятся из организма довольно быстро. Уже через 3 ч с мочой выделяется 80,7% введенной радиоактивности, а спустя сутки в организме определяются лишь ее следы. Выводится 14С- изотоп преимущественно с мочой (98,3%) и лишь незначительное количество — с калом (1,6%).
Имеются некоторые отличия в распределении С-спиробромина, меченного по Р-бромпропионильным группам, по сравнению с распределением препарата, меченного по диспиротрипиперазиниевому циклу .
Характер распределения препарата, меченного по р-бромпропионильной группе, и степень его накопления примерно такие же, как у спиробромина, меченного по диспиротрипиперазиниевому фрагменту-молекулы. Отличие заключается в скорости снижения радиоактивности в органах и тканях. Отмечается более быстрое (в 5 раз) снижение радиоактивности в крови — через 6 ч обнаруживаются лишь ее следы, а через сутки 1 С-изотоп в крови отсутствует. В органы и ткани метка поступает также в более ранние сроки.
Так, в дыхательных путях радиоактивность через 24 ч выявляется лишь в виде следов, а в сердце, мышцах, костной ткани, гипофизе, щитовидной железе метка не определяется. За исключением почек, изотоп во всех других органах обнаруживается в течение не более 2 сут.
Предполагается, что происходит отщепление р-бромпропионильных остатков из молекулы спиробромина и выведение их из организма, тогда как остаток диспиротрипиперазиния фиксируется в органах и тканях.
Показания к применению препарата. В клинике спиробромин рекомендован дм
лечения больных острым лейкозом (преимущественно в комбинации с другими препаратами), злокачественными неходжкинскими лимфомами, раком гортани, кожными ретикулезами, саркомой Калоши, раком шейки матки. Препарат может использоваться самостоятельно в комбинированной полихимиотерапии и в комплексе с лучевым воздействием.
Способ применения и дозы. Спиробромин лиофилизированный вводят больным внутривенно или внутримышечно. Суточная доза препарата колеблется от 200 до 800 мг (в середнем 500 мг). Если суточная доза не превышает 500 мг, спиробромин вводят 1 раз в сутки. Более высокие суточные дозы вводят ежедневно в 2 приема (поровну). У больных с острым лейкозом курс лечения продолжается 7—14 дней. После десятидневного перерыва проводят второй курс, а при необходимости — третий.
При злокачественных лимфомах, раке гортани, кожных ретикулезах спиробромин назначают по 500 мг ежедневно в течение 10—30 дней. При наличии лечебного эффекта через 1,5—2 мес. курс повторяют.
Побочное действие. В период лечения спиробромином у больных возможно появление парестезий, иногда — умеренные лейкопения или тромбоцитопения, изредка — боль в сердце.
Противопоказания. Препарат не следует применять в терминальной стадии заболевания, при выраженных болезнях печени, почек, сердечнососудистой системы, а также при значительных лейкопении и тромбоцитопении.
Форма выпуска и хранение. Спиробромин лиофилизированный выпускают в ампулах емкостью 5 мл, содержащих по 0,1 г сухого порошка. В упаковке 10 ампул. Хранить следует по списку А в прохладном, защищенном от света месте.
Препарат производится в России.
