Подробно о адриамицине - адриамицин

Адриамицин — Adriamycinum.

Адриамицин относится к группе антрациклиновых антибиотиков. Соединения этой группы содержат тетрагидротетраценхиновый хромофор, который состоит из алициклического кольца А и трех шестичленных копланарных ароматических колец. Хромофор связан с одним или несколькими остатками сахаров. Антрациклиновые антибиотики отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и содержанием сахарных остатков. В настоящее время эти антибиотики считаются наиболее перспективными.
Впервые адриамицин был выделен в Италии из культуры мутантного штамма лучистого гриба Streptomyces peucetius subsp. caesius, которая является вариантом культуры Streptomyces peucetius, продуцирующей рубомицин.
По химической структуре адриамицин подобен рубомицину, но у ад-риамицина у 14-го атома углерода вместо атома водорода гидроксильная группа. Таким образом, адриамицин является 14-гидроксирубомицином. Адриамицин при слабом кислотном гидролизе распадается на аминосахар и агликон. Этот антибиотик можно получить также из рубомицина химическим путем. В Институте по изысканию новых антибиотиков АМН России разработан оригинальный, более простой и экономичный способ получения доксорубицина (адриамицина) из рубомицина.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Адриамицин — цитостатический препарат, обладающий низкой избирательностью противоопухолевого действия и вызывающий ряд нарушений в деятельности нормальных органов и систем организма. В эксперименте на животных с опухолями он показал высокую терапевтическую активность и широкий спектр противоопухолевого действия. Установлено, что токсичность адриамицина зависит от путей его введения в организм: при внутрибрюшинном введении он более токсичен, чем при внутривенном, подкожном и пероральном. Препарат обладает выраженными кумулятивными свойствами, которые особенно четко проявляются в период первых 5 инъекций.
В отличие от большинства цитостатиков адриамицин оказывает кардиотоксическое действие. Деструктивные изменения в миокарде животных обычно выявляются через 1—1,5 мес после окончания курса химиотерапии. Механизм такого действия антибиотика связывают с изменением внутриклеточной регуляции метаболизма миокардиоцитов, нарушением процессов энергообразования и энергообеспечения обменных процессов в миокарде. На дыхание и уровень артериального давления, а также на печень и почки препарат существенно не влияет.
Адриамицин обладает направленным повреждающим действием на быстро обновляющиеся нормальные клеточные системы организма (костный мозг  и репродуктивные органы, эпителий органов пищеварения, волосяные фолликулы).
Одним из основных проявлений токсичности адриамицина является угнетение гемопоэза. Как и многие цитостатики, он вызывает гипоплазию костного мозга и подавляет функции всех ростков кроветворения.
Адриамицин, введенный в полулетальной дозе, оказывает миелоингибирующий эффект: вызывает снижение количества стволовых кроветворных клеток, угнетение пролиферативной активности костного мозга и торможение скорости дифференцировки кроветворных элементов. Терапевтические дозы препарата активно действуют как на выживаемость стволовых кроветворных клеток костного мозга, так и на жизнеспособность гранулоцитарно- макрофагальных клеток-предшественников во всех стадиях клеточного цикла. Летальный эффект антибиотика на стволовые кроветворные клетки обусловлен поражением преимущественно их пролиферирующей популяции. Состав этих клеток восстанавливается довольно быстро. Прогрессирующее уменьшение содержания миелокариоцитов происходит вследствие гибели незрелых и зрелых элементов нейтрофнльного ряда, а также эозинофильных, лимфоидных и, главным образом, эритроидных форм клеток костного мозга. Депрессия костномозгового кроветворения обусловлена нарушением митотической активности клеток, резким снижением общего митотического индекса и митотических индексов клеточных элементов миелоидного и эритроидного ростков.
Иммунодепрессивные свойства адриамицина выражены слабо — в эксперименте наблюдается небольшое снижение продукции гемагглютинирующих антител и антителообразующих клеток. В то же время он не угнетает трансплантационный иммунитет. Степень иммунодепрессии зависит от дозы антибиотика и проявляется как до, так и после антигенной стимуляции. Это объясняют длительностью цитотоксического эффекта, который приводит к быстрой элиминации короткоживущих клеток селезенки, представленных в основном В-лимфоцитами. Препарат быстро накапливается в селезенке и медленно из нее выводится. В этих случаях отмечается угнетение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов крови с преимущественным поражением завершающей фазы фагоцитоза.
Механизм действия. Биологическое, в том числе и противоопухолевое действие адриамицина, как и других антрациклиновых антибиотиков, обусловлено в основном подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Однако характер влияния его на синтез микромолекул не имеет строгой специфичности. В различных биологических объектах он может ингибировать синтез преимущественно либо ДНК, либо РНК, либо в одинаковой степени обеих кислот. Особенностью адриамицина является то, что он не подавляет синтез белка в опухолевых клетках, что свидетельствует о высокой избирательности действия.
Предполагается, что подавление синтеза нуклеиновых кислот обусловлено нарушением матричной активности ДНК в процессах репликации и транскрипции в результате образования стабильных комплексов антибиотик — ДНК, которое сопровождается почти полным угасанием их характерной флуоресценции. Это связывают с интеркаляцией плоских хромофоров антиботика между парами оснований ДНК. Под влиянием адриамицина увеличивается вязкость растворов ДНК и уменьшается коэффициент седиментации. Такие изменения гидродинамических свойств ДНК также характерны для интеркаляции. Наблюдается также значительное повышение температуры плавления ДНК.
Образование комплекса антибиотик — ДНК приводит к ингибированию ДНК- и ДНК-полимеразных реакций, которые, по существующим представлениям, ответственны за копирование онкогенной информации. Имеются сведения, что адриамицин может вызывать однонитевые и двунитевые разрывы ДНК. В возникновении повреждений ДНК большое значение придают свободнорадикальным реакциям и влиянию препарата на цитоплазматическую мембрану. При активации этого антрациклина микросомами печени в присутствии НАДФ-Н он переходит в свободнорадикальное состояние семихинонного типа и может также обратимо связываться с молекулой ДНК, вызывая разрывы ее нитей и приводя к образованию сшивок ДНК — белок. В то же время свободные радикалы быстро реагируют с молекулярным кислородом, образуя супероксидные и гидроксидные радикалы. Накопившиеся в клетках продукты перекисного окисления в итоге могут вызывать нарушения структуры и функциональной организации клеточных систем, в частности дезинтеграцию эндоплазматического ретикулума и мембран митохондрий, а также ингибирование синтеза жизненно важных ферментов. Генерацию свободных радикалов вблизи ДНК рассматривают как своеобразную форму активации препарата.
Немаловажным является то, что адриамицин способен подавлять процессы репарации (особенно ДНК) после вызванного им повреждения.
Предположение о важной роли клеточных мембран в механизме биологического действия адриамицина обусловлено тем, что препарат может оказывать цитотоксическое действие, не проникая внутрь клетки. Четких данных о нуклеотидной специфичности связывания антибиотика нет. Однако имеются сведения, что он специфически взаимодействует с гуанином ДНК и для связывания необходимо наличие пар GC. Хотя адриамицин обладает определенной нуклеотидной специфичностью, он не может избирательно связываться только с соответствующими последовательностями и действует как универсальный ингибитор, вызывая гибель клеток любых типов.
Антибиотик обладает выраженным мутагенным действием, высокой антимитотической активностью, вызывает в клетках изменения ядрышек и появление хромосомных аберраций. Поступать в клетку он может путем как пассивной диффузии, так и активного транспорта. При чувствительности опухали к адриамицину в ее клетках обнаруживают высокие концентрации препарата. Эта способность к материальной кумуляции, с одной стороны, позволяет при многих формах опухолей и лейкозов получить хороший лечебный эффект, а с другой — выявить ряд нежелательных побочных явлений. 
Гибель опухолевых клеток под действием адриамицина носит отчетливый дозозависимый характер и зависит от фазы митотического цикла —- преимущественное поражение происходит в S- и Gi-фазах, хотя антибиотик может блокировать движение клеток опухоли во всех стадиях митотического цикла.
Фармакокинетика и метаболизм. В проявлении биологических эффектов любого лекарственного вещества важное место принадлежит распределению его в организме. При добавлении адриамицина к сыворотке крови In vitro в концентрации от 20 до 100 мкг/мл с белками связывается окало 30% препарата, а при смешивании его с гомогенатами органов (печень, почки, сердце, легкие, селезенка) с белками связывается в среднем до 96% введенного антибиотика. После внутривенного введения кроликам в дозе 9 мг/кг адриамицин циркулирует в крови короткое время: в сыворотке он обнаруживается всего 15 мин. При увеличении дозы до 15 мг/кг время нахождения препарата в крови увеличивается до 30 мин, а дозы 20 мг/кг — до 1 ч. Однако концентрация препарата быстро снижается и через 5 мин в сыворотке крови определяется менее половины введенной дозы, а через 1ч — 1Д мкг/мл. Антибиотик быстро и активно проникает во внутренние органы и обнаруживается в них в течение длительного времени. Наибольшие концентрации его определяются в селезенке, печени, почках, меньшие — в легких, сердце, мозге и опухоли. В течение суток концентрация препарата в органах выше, чем в сыворотке крови. Выводится адриамицин из организма преимущественно с желчью и медленно с мочой.
У больных после внутривенного введения адриамицин циркулирует в крови в довольно высокой концентрации, которая имеет двухфазный характер. После появления метаболитов содержание адриамицина в крови быстро снижается. Период полураспада адриамицина и его метаболитов в плазме составляет 31,7ч. Выводится он медленно и в основном с желчью. С мочой и калом выделяется до 5% препарата. При различных сопутствующих заболеваниях печени снижается ее метаболическая активность, а период полураспада антибиотика и метаболита адриамицинола значительно увеличивается, что приводит к длительному поддержанию в организме высоких концентраций препарата, что в свою очередь может сопровождаться повышением токсичности и уменьшением терапевтического эффекта.
Биотрансформация адриамицина осуществляется главным образом микросомальными ферментами печени. При микросомальном окислении образуются высокореактивные метаболиты, которые ковалентно связываются с белками, что в свою очередь может приводить к нарушению многих ферментных процессов в клетке. В результате клетка становится более уязвимой к повреждающему действию антибиотика. Адриамицин оказывает ингибирующее действие не только на многие нуклеотидзависимые ферменты, но также и на неферментативное образование его комплексов с биологически активными нуклеотидами, являющимися практическими группами или кофакторами различных ферментов.
Основными продуктами метаболизма адриамицина, как и других антибиотиков антрациклиновой группы, являются их 13-дигидропроизводные. В процессе биотрансформации адриамицин превращается в 13-дигидроадриамицин (адриамицинол), который накапливается в основном в сердце и легких. При этом адриамицинол сохраняет как противоопухолевую активность, так и токсические свойства. Этот процесс восстановления катализируется цитоплазматической альдокеторедуктазой, которая в качестве кофактора использует восстановленную форму никотинамидадениннуклеотидфосфата (НАДФ Н). С помощью микросомальных гликозидаз печени происходит расщепление гликозидной связи в антибиотике.
Следует отметить, что при пероральном введении препарата значительно снижается как его токсичность, так и противоопухолевая/активность, что связывают с инактивацией его в органах пищеварительной системы в результате гидролитического расщепления гликозидной связи.
В метаболических превращениях препарата важное значение придается активному участию цитохрома Р-450, так как после индукции монооксигеназ печени или их ингибирования происходят изменения как противоопухолевых, так и токсических его свойств. В итоге под влиянием микросом клеток различных органов в присутствии НАДФ-Н адриамицин переходит в свободнорадикальное состояние семихинонного типа. Эти радикалы могут также обратимо связываться с молекулой ДНК, вызывая в ней одиночные или двойные разрывы нитей и образование сшивок ДНК — белок.
И хотя интеркаляция антибиотика в ДНК признается основным, но, видимо, является не единственным механизмом цитотоксического действия адриамицина.
Показания к применению препарата. Адриамицин обладает широким спектром противоопухолевой активности. Установлен выраженный лечебный эффект препарата при большинстве форм солидных злокачественных опухолей: раке молочной железы, болезни Педжета (рак соска молочной железы), раке мочевого пузыря, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, саркоме Юинга, раке яичников, желудка, поджелудочной железы, легкого, а также при неходжкинских лимфомах, лимфогранулематозе.