Натулан
Видео: Тимур Шабакаев - Имянаречение / Исем Кушу
Натулан — Natulanum.
Синонимы: Прокарбазин, Ibenzmethylzin, Ibenzmethylhydrazine, Matulane, Methylhydrazine, MIH, Natulan, Natulanar, Natutaner, NSC-77 213, Procarbasinum, Procarbazine, RQ4-6467.
Поиски антибластических веществ среди многочисленных производных гидразина показали, что активностью обладают лишь те соединения, которые содержат у одного из атомов азота метальную группу. Наиболее активным из них оказался натулан.
По химической структуре это гидрохлорид n-(N1 -метилгидразино- метил-изопропилбензамид. Натулан — белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, но нестойкий в водных растворах.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Натулан в эксперименте был исследован при пероральном применении. Он оказался относительно малотоксичен. Так, для обезьян максимально переносимая доза при приеме внутрь составляет 150 мг/м, тогда как для человека терапевтическая доза находится в пределах 100 мг/м2. После введения летальной дозы животным в картине интоксикации преобладают поражения нервной системы. Токсические эффекты, вызываемые препаратом у животных в дозах, превышающих МПД, мало отличаются от тех реакций, которые вызывают алкилирующие вещества. Прежде всего натулан проявляет гематотоксичность — у животных возникают лейкопения и незначительная тромбоцитопения, при этом угнетаются миелопоэз и лимфопоэз. Отмечается также снижение числа колониеобразующих стволовых клеток селезенки, причем число дремлющих элементов существенно не изменяется, а содержание пролиферирующих клеток после введения препарата в полулегальной дозе уменьшается на 99%. Эта депрессия носит пролонгирующий характер.
Обнаружено, что в суспензии клеток крови человека натулан в значительной мере тормозит электрофоретическую подвижность лимфоцитов (на 30%), эритроцитов (на 20%) и тромбоцитов (на 10%).
Особенностью натулана является отсроченное действие на гемопоэз — изменения как в периферической крови, так и в костном мозге могут возникать через 7—14 дней после окончания введения препарата.
Нетулан оказывает выраженное иммунодепрессивное.действие, которое проявляется, как признается исследователями, в результате подавления образования «иммуногенной» РНК и предшественников антителопродуцирующих клеток.
Тропность препарата к лимфоидной системе приводит к ингибированию содержания лимфоидных элементов не только в кроветворных органах, но также и в селезенке, вилочковой железе, лимфатических узлах и яичках животных. В лимфоцитах крови и селезенки после введения токсических доз препарата обнаруживается большое количество хромосомных аберраций. Показано, что под влиянием натулана снижаются число макрофагов и фагоцитарная активность.
Препарат может оказывать повреждающее действие на печень. При этом ослабляется функциональная ее активность, снижается активность трансаминаз. Натулан ингибирует также активность моноаминоксндаз, участвующих в его метаболизме.
Высокие дозы препарата вызывают нарушение сперматогенеза и выраженный мутагенный эффект, а при длительном введении животным натулан может оказывать даже канцерогенное действие.
Противоопухолевая активность натулана обнаружена на различных моделях опухолей. Цитостатическое действие препарата подтверждено также в культуре таких опухолевых клеток животных и человека, как рак молочной железы, легких и др.
Антибластический эффект в значительной мере зависит от дозы препарата. В эксперименте выявлен важный факт — натулан проникает через гематоэнцефалический барьер, что в определенной мере может объяснить чувствительность к нему опухолей, локализованных в мозговой ткани.
Механизм действия. Имеется несколько точек зрения в отношении механизма действия. Цитостатический эффект препарата связывают с повреждающим влиянием на ДНК и РНК. Установлено, что натулан, как и другие производные метил гидразина, приводит к разрушению кольца урацила в цепи РНК, что вызывает «выпадение» урацила из цепи.
В водных растворах натулан окисляется молекулярным кислородом с образованием азопроизводного и перекиси водорода. Азопроизводное неферментативным путем превращается в метил диазоний, способный алкилировать нуклеофильные центры биомакромолекул.
Предполагают также, что препарат накапливается в опухолевых клетках и в результате самоокисления приводит к внутриклеточному образованию перекисных и гидрокисных веществ, т.е. к образованию свободных радикалов, что, по сути, имитирует эффект ионизирующей радиации.
Фармакокинетика и метаболизм. Особенностью натулана при его перорапьном применении является быстрое всасывание из пищеварительного канала и способность проникать через гематоэнцефалический барьер. После всасывания препарат попадает в кровеносное русло, но недолго циркулирует в крови. Повышенная концентрация его обнаруживается в почках и печени. Плазменный период полураспада составляет 10 мин. До 70% препарата и продуктов его метаболизма в течение суток выделяется с мочой.
Биотрансформация натулана происходит в печени под действием микросомальных фракций оксидаз. Один из продуктов расщепления — ион метилдиазония действует как алкилирукнцее соединение. Некоторые метаболиты натулана способны окислять нуклеиновые кислоты, тормозить трансметилирование.
Показания к применению препарата. Натулан довольно эффективное средство для лечения прежде всего лимфогранулематоза. Даже при генерализованных формах заболевания, при висцеральном поражении легких, печени полная или частичная ремиссия продолжительностью в среднем 3—4, а иногда и 18 мес может быть достигнута у 75% больных. В период лечения препаратом быстро исчезают общие симптомы болезни (лихорадка, потливость, кожный зуд), замедляется СОЭ, снижается содержание в крови а- и (3-глобулинов. К концу курса лечения заметно уменьшаются увеличенные лимфоузлы, печень и селезенка.
Препарат с успехом применяют для лечения больных с неходжкинскими лимфомами, межклеточным раком легкого и опухолями головного мозга, а также злокачественной тимомы и миеломной болезни. При неходжкинских лимфомах и глиобластомах мозга объективный эффект может быть достигнут у 50% больных, а при медуллобластомах у детей — даже в 75% случаев.
Достоинством натулана является отсутствие перекрестной устойчивости с препаратами алкилирующего типа действия, что дает возможность применять его при заболеваниях, устойчивых к другим цитостатикам и лучевой терапии. Препарат входит в различные схемы полихимиотерапии лимфогранулематоза.
Способ применения и дозы. Назначают натулан больным перорально в капсулах. Суточная доза препарата составляет 100—200 мг/м2. Лечение начинают обычно с небольшой дозы —100 мг/м2, постепенно в течение недели повышая ее до 150—200 мг/м2. Применяют его ежедневно в течение 3 нед, после чего дозу уменьшают до 50—100 мг/м . Суточную дозу делят на несколько приемов. Курсовая доза препарата 5—8 г- при хорошей переносимости и отсутствии токсических проявлений ее можно увеличить.
При недостаточности функции печени и почек дозу натулана необходимо уменьшить. Не рекомендуется сочетание препарата с нейролептиками и другими психотропными средствами. Натулан с другими цитостатическими препаратами включают в различные схемы комбинированной химиотерапии.
Побочное действие. У бальных в процессе лечения чаще всего наблюдается диспепсический синдром. Тошнота и рвота обычно выражены нерезко, диарея и умеренный стоматит возникают у отдельных больных. Миелодепрессия чаще отсроченная, развивается либо к концу лечения, либо после его окончания. У больных отмечаются лейкопения, тромбоцитопения, иногда
анемия. Препарат оказывает выраженное нейротоксическое действие, проявляющееся сонливостью, депрессией или возбуждением. Иногда появляются парестезии, мышечная боль, артралгии, изредка могут возникать судороги. Неврологические симптомы могут усиливаться при одновременном применении препарата со снотворным, антидепрессантами, алкоголем. Иногда наблюдаются аллергические дерматиты, гиперпигментация кожи, алопеция. Возникающие неврологические расстройства связывают со способностью натулана проникать через гематоэнцефалический барьер.
Обнаружено, что после применения лечебных доз натулана у больных быстро устанавливается равновесие между содержанием препарата в плазме крови и спинномозговой жидкости. Нарушения функции печени и почек возникают редко, выражены они умеренно и обратимы.
Противопоказания. Беременность, лейкопения и тромбоцитопения любой этиологии, тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек, а также лабильность нервной системы.
Форма выпуска и хранение. Выпускается натулан в капсулах, содержащих по 0,05 г (50 мг) препарата. Хранят в прохладном, темном месте по списку А.
Основной производитель и поставщик препарата фирма «Hoffman La Roche» (Швейцария). Экспортируется также Турцией.
