Гемзар
Гемзар (Gemzar)
международное и химическая названия: gemcitabin- 2`-дезокси-2`, 2`-дифторцитидин- моногидрохлорид (b-изомер);
основные свойства: белый или почти белый лиофилизированный
порошок в флаконах;
Состав. 1 флакон включает 200 мг или 1 000 мг гемцитабина;
вспомогательные вещества: манитол, натрия ацетат, кислота хлористоводородная и/или натрия гидроксид для корректирования рН.
Форма выпуска лекарственного средства. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01BС05.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, в основном уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а за определенных условий блокирует прохождения клеток через границу фазы G1/S.
Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Проявляется, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлена ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. По-первое, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, вследствие которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что производит снижение концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов до цепочки ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы неспособны устранять гемцитабин и регенерировать цепочки ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина до ДНК, до цепочек ДНК, которые синтезируются, долучаеться один дополнительный нуклеотид, который приводит к полного ингибирования дальнейшего синтеза ДНК (скрытые окончания цепочки) и зaпрограммированной смерти клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика. Гемцитабин быстро выводится из плазмы, в основном путём метаболизма в неактивные метаболиты 2`-дезокси-2`, 2`-дифтороуридин (dFdU). Менее 10 % внутривенно введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененногo гемцитабина. Гемцитабин и метаболита dFdU - это едини части, выявлены в плазме крови, они представляют 99 % связанных с препаратом продуктов, что выделяются с мочой. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное и не берется во внимание.
Анализ фармакокинетических данных исследований одноразовых и многоразовых доз в разных гpупп населения показывают, что на объем распределения большей частью влияет стать. Эти эффекты является следствием отличности в концентрации гемцитабина в плазме и в интенсивности выведение (период полувыведения) с системы циркуляции.
Общий клиренс находился в пределах от 40 л/г/м2 до 130 л/г/м2 и приблизительно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин.
За рекомендованной продолжительности вливания период полувыведения составляет 32 - 94 минут.
Показания для использования.
Рак желчных протоков.
Рак мочевого пузыря.
Рак молочной железы. Гемзар в комбинации показан для лечения больных на неоперабельный, локальнорецидивирующий или метастатическое рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний. Или Гемзар как монотерапия показан для лечения больных на неоперабельный, локальнорецидивирующий или метастатическое рак молочной железы после химиотерапии метастатический болезни. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак шейки матки. Гемзар в комбинации показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим раком шейки матки.
Рак легких немелкоклеточный. Гемзар в виде монотерапии или в комбинации показан как препарат первой линии лечения больных с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких.
Рак яичников. Гемзар как монотерапия или в комбинации показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после предыдущей терапии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы. Гемзар показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы, в том числе резистентен к 5-фторурацила.
Способ использования и дозы.
Рак желчных протоков. Монотерапия. Взрослые: рекомендована доза Гемзара - 1 000 мг/м2, которая вводится внутривенно в течение 30 мин. Инфузия проводиться один раз в неделю в один и той же день недели три недели подряд, потом одну неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется, начиная с того ж самого дня недели, как в первом цикле. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которого испытывает пациент.
Комбинированное использование. Взрослые: Гемзар в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путём внутривенной инфузии после Гемзара в дозе 1 250 мг/м2. Гемзар вводится в 1-й и 8-й дня каждого 21-дневного цикла путём 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени тoксичности, которого испытывает пациент.
Рак мочевого пузыря. Монотерапия. Взрослые: рекомендована доза Гемзара - 1 250 мг/м2, которая вводится внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует назначать в l-и, 8-й и 15-и день каждого 28-дневного цикла. Потом этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которого испытывает пациент.
Комбинированное использование. Взрослые: для Гемзара рекомендуется доза 1 000 мг/м2, которая вводится путём в/в 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-и день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-й день после Гемзара или в 2-й день каждого 28-денногo цикла. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени тoксичности, которого испытывает пациент. Клинические опыты показали более значительное торможение костного мозга, когда цисплатин применялся в дозах 100 мг/м2.
Использование внутреннепузырёво. Взрослые: рекомендована доза Гемзара для использования внутрь в мочевой пузырь для лечения поверхностного рака мочевого пузыря – 2 000 мг, разведенная в 100 или 50 мл физиологического раствора (концентрация 20 или 40 мг/мл). Раствор вводится в течение 60 минут один раз в неделю последовательно 6 недель. Концентрация не должна превышать 40 мг/мл и снижение дозы может происходить в зависимости от величины токсичности, которого испытывает пациент.
Рак молочной железы. Монотерапия. Взрослые: рекомендованная доза составляет 1 000-1 200 мг/м2 и вводится путём внутривенной инфузии в течение 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-и день каждого 28- дневного цикла. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которого испытывает больной.
Комбинированное использование. Взрослые: Гемзар в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в такому режимы: паклитаксел (175 мг/м2) вводится в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии после гемцитабина (1 250 мг/м2), который вводится в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которого испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютную количество гранулоцитов как минимум 1, 500 (х106/л).
Рак шейки матки. Комбинированное использование. Взрослые. Неоадъювантна терапия и лечения метастатический болезни: Гемзар в комбинации с цисплатином - рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день после Гемзара в дозе 1 250 мг/м2, которая вводится в 1-й и 8-й дня каждого 21-дневного цикла. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от ступени тoксичности, которого испытывает пациент.
Взрослые. Комбинированная терапия с применением лучевой терапии: Гемзар в комбинации с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 40 мг/м2 после внутривенной инфузии гемцитабина 125 мг/м2 один раз в неделю в течение 6 недель (дня 1-й, 8-й, 15-и, 22-и, 29-и и 36-и), за 1 или 2 часа. до сопутствующей лучевой терапии тазовой зоны. Лучевая терапия применяется в дозе 50.4 Gy наружного излучения, разнесенного на все поле облучения 28 фракций, 1.8 Gy/день, 5 дней/неделя, в течение 6 недель химиотерапии.
Рак лёгких немелкоклеточный. Монотерапия. Взрослые: рекомендованная доза составляет
1 000 мг/м2 и вводится путём 30-минутной внутривенной инфузии один раз в неделю в течение трёх недель, после чего делается однонедельная перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которого испытывает пациент.
Комбинированное использование с цисплатином. Взрослые: Гемзар вместе с цисплатином исследовано с применением двух режимов дозировки: 3-недельная и 4-недельная схема применение препарата. За 3-недельной схемою применяли Гемзар 1 250 мг/м2 путём 30-минутного внутривенного вливания в l-и и 8-й дня каждого 21-дневного цикла. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которого испытывает пациент.
За 4-недельной схемою применяли Гемзар 1 000 мг/м2 путём 30-минутного внутривенного вливания в l-и, 8-й и 15-и день каждого 28-дневного цикла. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от величины токсичности, которого испытывает пациент.
Комбинированное использование с карбоплатином. Взрослые: Гемзар в комбинации с карбоплатином рекомендуется в дозах - Гемзар 1 000 мг/м2 или 1 200 мг/м2, введенный путём 30-минутного внутривенного вливания в l-и и 8-й дня каждого 21-дневного цикла. После гемцитабина вводится карбоплатин в 1-й день последовательно до достижения запланированной AUC 5 мг/мл/мин. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которого испытывает пациент.
Рак яичников. Монотерапия. Взрослые: рекомендованная доза составляет 800-1 250 мг/м2, которая вводится внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-и день 28-дневного цикла. Этот 4-недельный цикл потом повторяется. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которого испытывает больной. Комбинированное использование. Взрослые: Гемзар в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозах – гемцитабин 1 000 мг/м2 путём 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемзара вводится карбоплатин в дозе до достижения запланированной AUC 4 мг/мл/мин. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которого испытывает больной.
Рак поджелудочной железы. Взрослые: рекомендована доза Гемзара составляет 1 000 мг/м2, которая вводится путём внyтpивенногo вливания в течение 30 минут один раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельная перерыв. Последующие цикле должны составляться с еженедельныx инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждого 4-гo недели. 3меньшення дозы с каждым циклом или в продолжение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от ступени токсичности, которого испытывает пациент.
Контроль, индивидуальный подбор дозы, методы приостановка лечения.
Пациенты, которые получают Гемзар, перед каждой дозой должны контролироваться на
выяснения количества тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитов, и при необходимости доза Гемзара может снижаться или возможно отложить введения дозы при наличии гематологической токсичности соответственно до такой градации:
| Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л) | Количество тромбоцитов (х106/л) | Процент полной дозы | |
| > 1 000 500 – 1 000 < 500 | и или или | > 100 000 50 000 - 100 000 < 50 000 | 100 75 отложить введения дозы |
Для определения негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного циклy может проводиться в зависимости
от степени токсичности, которого испытывает пациент.
До тех пор токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздерживаться.
Пациенты пожилого возраста. Препарaт назначают без смены дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.
Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в клинических исследованиях одержано недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов этой популяции.
Умеренная или почечная недостаточность средней ступени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/минут до 80 мл/минут) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.
Дети. Гемзар изучалось в ограниченных клинических исследованиях фазы 1 и 2 у детей для лечения различных типов опухолей. Данные этих исследований недостаточные для выяснения эффективности и безопасности гемцитабина у детей.
Побочное действие.
Данные клинических исследований.
Со стороны кровеносной и лимфamичной систем. Поскольку гемцитабин подавляет функцию костного мозга, анемия, лейкопения и тромбоцитопения могут возникать после применения препарата. Сообщалось также про фебрильную нейтропению.
Со стороны пищевого тракта. Часто наблюдаются нарушение печеночных тестов, но, как правило они транзиторные, не прогрессируют и редко нуждаются приостановку лечения.
Тошнота и тошнота с рвоте наблюдаются очень часто. Эти побочные явления редко нуждаются изменения дозировки и легко корректируются противорвотными средствами. Про диарею и стоматит также часто сообщалось.
Со стороны мочеполовой системы. Часто наблюдались легкая протеинария и гематурия.
Со стороны кожи и nридатков кожи. Часто сообщается про высыпание, которое сопровождалось зудом. Также часто сообщается про облысения (с минимальной потерей волос).
Со стороны ресnираторной системы. Часто сообщается про одышку, редко - про бронхоспазм и интерстициальный пневмонит.
Тело в целом. Очень распространенные гpиппоподобные симптомы. Лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита наблюдались чаще всего. А также часто сообщается про кашель, ринит, недомогание и потливость. Также часто сообщалось про лихорадку и астeнию, как про отдельные симптомы.
Гиперчувствительность: про анафилактоидную реакцию сообщается очень редко. Сообщалось про радиотоксичность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто наблюдались отеки/периферические отеки. Также сообщалось про несколько случаев гипотензии.
Постмаркетинговые сведения.
Со стороны ресnираторной системы. Про влияние на легкие, иногда очень сильный (такой как отек лёгких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых [ARDS]) в связи с терапиею Гемзаром сообщается редко. Етиология этих проявлений неизвестно. Если такие явления развиваются, то следует подумать про приостановку лечения Гемзаром. Улучшить состояние можно заблаговременно приняв мероприятий симптоматической терапии.
Со стороны мочеполовой системы. Клинические сведения, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (HUS), редко отмечались у пациентов, которые получали Гемзар. Введение препарата должно прекращаться при появлении первых признаков какого угодно доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмий, например: быстрое падения содержимого гемоглобина с сопровождаемой тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратною даже в случае приостановка терапии, и может возникнуть потребность в диализе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень редко наблюдались случаи инфаркта миокарда. Сообщалось про аритмии, преимущественно суправентрикулярные.
Со стороны сосудов. Очень редко наблюдались клинические признаки периферических васкулитов и гангрена.
Со стороны кожи и nридатков кожи. Очень редко сообщалось про тяжелые реакции со стороны кожи, как то десквамация и буллёзное высыпание.
Со стороны гепатобилиарного тракта. Про повышение уровней печеночных тестов, таких как аспартат аминотрансфераза (АSТ), аланин аминотрансфераза (АLТ), гамма-глутамил трансфераза (GGT), алкалин фосфатаза и билирубина сообщалось редко.
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры.
Сообщалось про реакции на облучения.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к препарату.
Передозировка. Известного антидота на случай передозировка гемцитабина не
существует. Клинически допустима токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5.7 г/м2 путём 30-минутной внутривенной инфузии в течение 2 недель. В случае подозрение на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия.
Особенности использования. Предостережение. Увеличение длительности и частоты введения доз повышают токсичность.
Как показывают лейкоцитопения, тромбоцитопения и анемия, гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга.
Предупреждения. Лабораторные показатели. Пациенты, которые получают гемцитабин, перед каждой дозой должны контролироваться на выяснения количества тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитов. Доза Гемзара может снижаться или можно отложить введения дозы при наличии гематологической токсичности.Периодично должна проводиться лабораторна оценка почечных и печеночных показателей.
Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени, может привести к увеличению печеночной недостаточности.
Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетического потенциала гемцитабина.
Мутагенез. В биологическом тестировании in vivo гемцитабин завдавав цитогенетических изменений. При изучении влияния на лимфому мыши (L5178Y) іn vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.
Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов обратный гипосперматогенез, зависимый от дозы и схемы застостранение препарата, но ни одного влияния на фертильность самок не наблюдалось.
Использование в период беременности и в период лактации. Беременным следует избегать приема Гемзара через потенциальную угpозу для плода, поскольку оценка экспериментальных исследований на животных показала его эмбриотоксическое действие, например дефекты рождения или другие влияния на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери- и постнатальное развитие.
Женщинам, которые получают Гемзар, следует избегать кормить грудью через потенциальную опасность для новорожденного.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с техническими устройствами. Поскольку Гемзар может вызвать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управлять автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.
Особенности пpиготовления раствора для инфузии.
Единым проверенным растворителем для растворения стерильного порошка Гемзара является 0, 9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
Максимальная концентрация для Гемзара после приготовления раствора составляет
40 мг/мл. При концентрациях более 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, и этого следует избегать.
Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который включает 200 мг порошка гемцитабина, или не мeньше 25 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который включает 1 000 мг порошка гемцитабина. Взболтать, чтобы растворить. Необходимое количество лекарственного препарата можно вводить сразу после пригoтyвання или еще развести 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Перед введением раствор следует осматривать визуально на наличие сторонних
частей и окраски.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Радиотерanия. Сопутствующая (вместе или 7 дней после) – токсичность, вызванная терапией разными методами зависит от многих остальных факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу, запланированную технику, зону и объем облучения.
Передклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин проявляет радиосенсибилизирующая активность. В одном тестировании, где Гемзар в дозе 1 000 мг/м2 вводился в течение до 6 недель вместе с терапевтическим облучениям грудной клетки пациентов с немелкоклетокным раком лёгких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угpозливого для жизни пациента мукозита, эзофагитy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в крупных обсягах (медиана лечения обсягом 4, 795 см3). Оптимальный режим безопасного использования Гемзара с терапевтическими дозами облучения еще не выяснен для всех типов опухолей.
Несопутствующая радиотерапия (> 7 дней) – анализ данных не выявил повышение токсичности при применении Гемзара более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что использование гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или как минимум через неделя после радиотерапии.
Сообщалось про повреждения тканей после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с совместным, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.
Условия и сроки хранения.
Флаконы с лиофилизированным порошком хранят в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте, при температуре 15 -25°С.
Срок годности - 3 года.
Растворы гемцитабина остаются стойкими в продолжение 24 час при комнатнии температуре, их запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.
