Кампто
Кампто (Campto)
Международное название: иринотекан;
Основные физико-химические характеристики: прозрачный, слегка жёлтый раствор;
Состав. 1 мл раствора включает 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;
другие составляющие: Д-сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарства. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТС L01X X19.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина. Это антинеопластический агент, который действует как специфический ингибитор топоизомеразы I. Он метаболизируется карбоксилэстеразою в большинстве тканей до производной SN – 38, который, как было выявлено, имеет выше активность, чем иринотекан и более токсический, чем иринотекан касающиеся ряда раковых клеток человека. Подавление активности ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или метаболитом SN - 38 приводит до повреждения одноцепочной ДНК, которая блокирует репликацию геномной ДНК и является ответственной за цитотоксичность. Выявлено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и специфическая до S-фазы.
Кроме противоопухолевой активности, препарат имеет свойство угнетать ацетилхолинэстеразу.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели иринотекана не зависят от дозы. Распад препарата в плазме соответствует дву- и даже трехфазной модели. Период полураспада в плазме в первой фазе составляет 12 минут, во второй – 2,5 час, в третий – 14,2 часа. За 24 час 19,9 % введенной дозы выводится с мочой. In vitro иринотекан и SN-38 связываются с белками плазмы на 65 % и 95 % соответственно.
Показания для использования. Лечение пациентов с прогрессирующим колоректальным раком:
- в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой для пациентов с прогрессирующим колоректальным раком, которые не получали химиотерапевтического лечения;
- как монотерапия для пациентов, у которых лечения с применением режимов с включением 5-фторурацила выявилось неэффективным.
Лечение пациентов с цервикальною плоскоклеточной карциномою:
- в комбинации с цисплатином для лечения поздних стадий цервикальной плоскоклеточной карциномы в случаях, когда раньше не проводили химиотерапию.
Способ использования и дозы. Только для взрослых пациентов.
Кампто не должен применяться при наличии преципитатов в растворе для инфузий или на стенках флакона. В подобных случаях препарат должно быть уничтожен согласно стандартной процедуры уничтожения отходов цитотоксических средств.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Как и другие препараты для парентерального введения, раствор Кампто необходимо готовить в асептических условиях. При приеме правил асептики наберите шприцем необходимое количество концентрата Кампто из флакона и введите в флакон (или пластиковий контейнер) объемом 250 мл, который включает 5 % раствор глюкозы или
0,9 % раствор натрия хлорида. Раствор Кампто следует использовать сразу же после приготовления. Инфузию следует проводить через центральную или периферическую вену. Продолжительность инфузии составляет не менее 30 минут и не более 90 минут.
Монотерапия для пациентов, у которых лечения с применением режимов с включением 5-фторурацила выявилось неэффективным.
Рекомендованная доза Кампто составляет 350 мг/м2, назначается в виде внутривенной инфузии, которая продолжается от 30 минут до 90 минут и повторяется с интервалом в три недели.
Лечение в комбинации с другими препаратами для пациентов, которые не получали какого угодно химиотерапевтического лечения.
Безопасность и эффективность Кампто в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой была изучена для следующих схем.
Еженедельная схема: Кампто с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой.
Рекомендованная доза Кампто равна 80 мг/м2, назначается в виде внутривенной инфузии, которая продолжается от 30 минут до 90 минут с дальнейшей инфузией фолиевой кислоты (500 мг/м2, длительность инфузии 2 часа) и 5-фторурацила (2300 мг /м2, длительность инфузии 24 час). Такая комбинация называется лечебным циклом. При использовании данного режима между циклами необходим интервал в одну неделю. Курс лечения - 6 недель.
Кампто с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой с интервалом 1 раз на два недели.
Рекомендованная доза Кампто равна 180 мг /м2, назначается в виде внутривенной инфузии, которая продолжается от 30 минут до 90 минут с дальнейшей инфузией фолиевой кислоты (200 мг/м2, длительность инфузии 2 часа) и 5-фторурацила (400 мг/м2 болюсно и потом 600 мг/м2 - длительность инфузии 22 час). На другой день фолиевая кислота и 5-фторурацил вводятся за такой же схемою, как и в первый день.
Курс лечения - 6 недель.
Кампто и цисплатин.
Рекомендованная доза Кампто равна 160 мг/м2, назначается в виде внутривенной инфузии, которая продолжается 30 минут с дальнейшей инфузией цисплатина (длительность инфузии 1-3 час).
Доза и частота введения могут корректироваться в зависимости от результатов анализа крови и побочных эффектов, которые наблюдаются у больных.
Регулирования дозы.
Кампто вводят после соответственного устранения всех побочных явлений ступени 0 или 1 NCI-CTC (Стандартны критерии токсичности Национального Институту рака) и после полного приостановка диареи, связанной с лечением.
Перед тем, как начинать следующую инфузию препарата, дозу Кампто, 5-фторурацила или цисплатина, когда их введения целесообразное, нужно уменьшить с учётом наиболее выраженных побочных явлений, которые наблюдались в период предыдущей инфузии. Лечение нужно отложить на 1-2 недели с целью устранения всех побочных эффектов, связанных с терапией.
Дозу Кампто и (или) 5-фторурацила или цисплатина, когда их введения целесообразное, уменьшают на 15 - 20% при наличии таких побочных явлений:
- гематологические проявления токсичности (нейтропения 4 ступени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 и лихорадка 2-4 ступени), тромбоцитопения и лейкопения (4-го ступени);
- негематологические проявления токсичности (3-4 ступени).
Пациентам, у которых выявлено асимптоматическую нейтропению (< 500 клеток /мм3), лихорадку или инфекционный процесс, вызванные нейтропенией (t° > 38°C и число клеток < 1000 / мм3 ), или сильное диарею, доза Кампто в следующем цикле должна быть снижена с 350 мг /м2 до 300 мг /м 2. Если при дозе 300 мг /м 2 у пациента удерживаются отмеченные явления, в следующем цикле доза должна быть снижена от 300 мг /м2 до 250 мг /м2.
Кампто не следует назначать пациентам с количеством нейтрофилов в периферической крови менее 1500 /мм 3.
У пациентов с уровнем нейтропении <1500 /мм 3 или такими побочными явлениями, как диарея, тошнота, рвота, назначение Кампто необходимо отложить до момента ликвидации указанных симптомов, особенно диареи.
Продолжительность лечения.
Лечение следует продолжать до момента, когда объективными методами контролю доведено прогрессирование заболевания или возникает чрезмерная токсичность.
Пациенты пожилого возраста.
Специфических фармакокинетических исследований у лиц пожилого возраста не проводили. Однако, подбор дозы в этой популяции пациентов должен быть особенно тщательным через ослабленные в них биологических функций. Эта популяция пациентов требует более интенсивного наблюдение.
Пациенты с нарушением проходимости кишечнике.
До ликвидации нарушений кишечной проходимости лечения Кампто противопоказано.
Пациенты с нарушением функции почек.
Кампто не рекомендуют применять у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследований в этой популяции не было.
Пациенты с нарушением функции печени.
При монотерапии: у больных с гипербилирубинемией и протромбиновым часом более 50% клиренс иринотекана сниженный, поэтому риск гематотоксических проявлений растет. Поэтому в этой популяции пациентов необходимо часто проводить исследования показателей развернутого анализа крови.
Для пациентов, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы не более, чем у 1,5 раза, рекомендуют дозу Кампто 350 мг/м2.
Для пациентов, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы в 1,5 - 3 раза, рекомендуют дозу Кампто 200 мг/м2.
Если уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем у 3 раза, лечения Кампто не рекомендуют.
Данных касающиеся использования Кампто вместе с другими цитостатиками у больных с нарушением функции печени нет.
Побочное действие. Колоректальный рак.
Желудочно-кишечные нарушения.
Диарея в отдаленные сроки (через 24 час и более после введения препарата), очень редко - псевдомембранозный колит, тошнота и рвота, дегидратация (связана с диареей и(или) рвоте).
Возможны нечастые случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, у которых возникали эпизоды дегидратации, ассоциированной с тошнотой и(или) рвоте.
Другие желудочно-кишечные нарушения: запоре, нечастые случаи обструкции кишечника, кишечной непроходимости, желудочно-кишечных кровотечений и редкие случаи колита, в том числе, тифлиту, ишемического или язвенного колита, кишечной перфорации. Другие нерезко выраженные эффекты включают анорексию, боль в животе и мукозит.
Гематологические нарушения.
Нейтропения является токсичным эффектом, который ограничивает дозу.
Нейтропения является оборотною и некумулятивною- наиболее снижение количества нейтрофилов наблюдается в среднем на 8-и день после введения препарата, независимо от того, применяли его как препарат монотерапии или в составе комбинированной терапии. Полное возобновление количества нейтрофилов к норме обыкновенно проистекает до 22-го дня.
Возможно возникновение лихорадки на фоне нейтропении, проявлений инфекции на фоне нейтропении, анемии, тромбоцитопении. Почти во всех пациентов эти показатели возобновляются до 22-го дня.
Нечастые случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдали у больных с сепсисом. В одном случае наблюдали периферическую тромбоцитопениию с появлением антитромбоцитарных антител.
Генерализованные нарушения и реакции в месте инфузии препарата.
Острый холинергический синдром.
Основными симптомами при этом были ранняя диарея, а также боль в животе, конъюнктивит, ринит, гипотензия, вазодилатация, потливость, понос, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и усиленная саливация, которые возникали в течение первых 24 час после инфузии Кампто. Упомянутые симптомы проходили после введения атропина.
Возможно развитие тяжёлой астении, лихорадки из-за отсутствия инфекции и тяжёлой сопутствующей нейтропении. Иногда появлялась умеренная реакция в месте инфузии препарата.
Сердечные нарушения.
Сообщают про единичные случаи гипертензии в период или после инфузии препарата.
Дыхательные нарушения.
В единичных случаях появлялась интерстициальная пневмония и пневмонит, которые проявлялись инфильтратами в лёгких.
Наблюдали ранние побочные эффекты, в том числе, одышку.
Нарушения со стороны кожи и кожных покровов.
Алопеция была обычным, однако обратным явлением.
Сообщают про незначительно выраженные кожные реакции, однако они нетипичны.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Повидомлось про нетипичны незначительно выраженные аллергические реакции и редкие случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.
Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы.
Повидомлось про ранние эффекты, спазмы и парестезии.
Лабораторные тесты
При монотерапии возможно транзиторное, слабое или умеренное повышение уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина из-за отсутствия прогрессирование метастазов в печени и транзиторное слабое или умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
При комбинированной терапии возможно транзиторное (1-2-го ступени) повышение уровней SGPT, SGOT, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови из-за отсутствия прогрессирование метастазов в печени.
Очень редко наблюдали транзиторные смены 3 ступени уровня билирубина, транзиторное повышение уровня амилазы, иногда – транзиторное повышение уровня липазы.
Сообщают про единичные случаи гипокалиемии.
Нарушения со стороны нервной системы.
Возможны случаи транзиторных речевых нарушений, связанных с инфузией Кампто.
Цервикальный рак
Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с терапией, были диарея и нейтропения.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто: тяжёлая диарея- возможны: тяжёлая тошнота, тяжёлая анорексия, тяжелое рвота и выраженный боль.
Нарушения со стороны системы крови.
Очень часто: тяжёлая нейтропения, тяжёлая тромбоцитопения и тяжёлая анемия- возможны: тяжелые инфекции и фебрильная нейтропения.
Генерализованные нарушения.
Часто: тяжёлая лихорадка из-за отсутствия инфекции.
Кожные проявления.
Часто: тяжёлая алопеция и тяжелые кожные реакции.
Лабораторные исследования.
Часто: существенное повышение уровней SGOT, билирубина и щелочной фосфатазы.
Противопоказания. Неспецифический язвенный колит и/или нарушение кишечной проходимости.
Кампто противопоказан больным, у которых в анамнезе является показания на тяжелые реакции гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к остальным составляющим компонентов препарата.
Беременность и лактация.
Уровень билирубина в сыворотке крови, что превышает более, как в 3 раза верхнюю границу нормы.
Выраженное торможение костно-мозгового кроветворения.
Зальное состояние пациента, что оценивается по шкале ВООЗ, более 2 баллов.
Передозировка. Сообщают про случаи передозировки при введении дозы, которая приблизительно вдвое превышала терапевтическую, что может стать фатальным. Наиболее существенными побочными реакциями при этом были тяжелая диарея и тяжелая нейтропения. Видомих антидотов до Кампто нет. В таких случаях нужно назначить симптоматическое лечение для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения каких-либо инфекционных осложнений.
Особенности использования. При приготовлении раствора Кампто и работе с препаратом, как и другими противоопухолевыми средствами, следует придерживаться осторожности. Необходимо пользоваться маской, медицинскими перчатками и защитными окулярами.
Если раствор Кампто попадет на кожу, немедленно вымойте её водой с мылом. При попадании раствора Кампто на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.
Предупредительные меры.
Кампто можно применять только в учреждениях, которые специализируются с проведение цитотоксической химиотерапии, и только под тщательным надзором врача, квалификация которого позволяет ему вводить противоопухолевые препараты.
Учитывая на природу и частоту побочных явлений, Кампто назначают в таких случаях только после оценки сравнения пользы и возможного терапевтического риска:
- пациентам с наличием факторов риска;
- в некоторых единичных случаях, когда пациенты, вероятно, не будут придерживаться рекомендаций касающихся коррекции побочных действий (при необходимости немедленного и длительного лечения диареи, объединенного с потреблениям большого количества жидкости). Для таких пациентов рекомендуют тщательное наблюдение в условиях стационара.
При применении Кампто как средства монотерапии препарат обыкновенно вводят каждые три недели. Однако, у пациентов, которые требуют тщательного наблюдения или у которых является особый риск выраженной нейтропении, предоставляют преимуществу еженедельному режиму введения препарата.
Диарея в отдаленные сроки.
Пациентов необходимо проинформировать про возможность диареи в отдаленные сроки, которая начинается через 24 час и более после инфузии Кампто и в любой час до начала дальнейшего цикла терапии. При монотерапии первые опорожнение Редкой консистенции возможны в среднем на 5-и день после инфузии Кампто. Пациент должен быстро поставить в известность врача про эти проявления и сразу начать соответствующее лечение.
Риск диареи является повышенным у пациентов, которые в прошлом перенесли лучевую терапию живота, у которых обнаруживают базальный лейкоцитоз и у женщин, которые перенесли лучевую терапию органов малого таза. При отсутствии адекватного лечения диарея может составлять угрозу для жизни, особенно у больных с совместною нейтропенией.
При возникновении первых редких опорожнений пациент должен начать пить большое количество жидкости, которая включает электролиты- немедленно нужно начать соответствующую терапию диареи. Такое лечения назначают в отделении, в котором назначали Кампто. Лечение диареи необходимо начинать как можно быстрее.
Современное рекомендованное лечение диареи предусматривает использование лоперамида в высоких дозах (4 мг сначала, далее по 2 мг через каждые 2 часа). Такую терапию продолжают до 12 час после появления последних редких опорожнений, причём изменять эту схему не рекомендуется. Не за которых обстоятельств лоперамид не можно принимать дольше, чем 48 часов подряд в этих дозах, через риск паралитической кишечной непроходимости, а также менее 12 час.
Кроме использования средств лечения диареи, профилактически назначают антибиотик широкого спектра действия, если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500/мм3).
Кроме антибиотикотерапии, рекомендуют госпитализировать пациента с целью лечения диареи в таких случаях:
- диарея, которая сопровождается поносом;
- тяжёлая диарея, которая требует внутривенной гидратации;
- диарея, которая продолжается более 48 час после начала терапии лоперамидом в высоких дозах.
Лоперамид нельзя принимать профилактически, даже в случаях, когда пациенты переносили диарею в период предыдущих циклов терапии.
У пациентов с тяжелой диареей растет риск инфекционных осложнений и гематологических проявлений токсичности. При наличии тяжёлой диареи необходимо регулярно осуществлять развернутый общий анализ крови.
Гематология.
Еженедельный контроль количества клеток крови рекомендуется в течение всего курса лечения Кампто. Пациенты должны знать про риск нейтропении и важность проявлений лихорадки. В случае фебрильной нейтропении (с температурой более 38°С и количеством нейтрофилов 1 000/мм3 и менее) нужно немедленно начать стационарное лечение с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.
У пациентов, у которых возникали тяжелые гематологические нарушения, в следующих циклах терапии рекомендуют уменьшить дозу препарата (см. раздел: "Способ использования и дозы ").
Поражения печени.
Функциональные печёночные тесты необходимо проводить до начала лечения и перед каждым с циклов. У пациентов с гипербилирубинемией клиренс иринотекана снижается, и поэтому растет риск гематотоксичности. Поэтому в этой популяции пациентов необходимо часто проводить подсчет клеток крови. Кампто нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более, как в 3 раза.
Тошнота и рвота.
Профилактическое лечение антиеметиками рекомендуют перед каждым введением Кампто. Пациенты, у которых возникает рвота, до которого присоединяетться диарея в отдаленные сроки, нуждаются немедленной госпитализации для лечения.
Острый холинергический синдром.
При появлении острого холинергического синдрома вводят атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если нет клинических противопоказаний. Осторожности нужно придерживаться у больных с бронхиальной астмою. Если у пациента возникает острый и тяжкий холинергический синдром, при инфузии следующих доз Кампто рекомендуют профилактическое введение атропина сульфата.
Особи пожилого возраста.
Через ослабленные биологических функций, особенно функции печени, выбор дозы Кампто для пациентов пожилого возраста проводят с осторожностью.
Пациенты с обструкцией кишечника
Таким пациентам нельзя вводить КАМПТО до полной ликвидации проявлений обструкции.
Пациенты с нарушением функции почек.
Исследования в этой популяции пациентов не проводили.
Другие
Поскольку в состав препарата входит сорбитол, его нельзя вводить лицам с наследственной непереносимостью фруктозы.
Нечастые случаи почечной недостаточности, гипотензии или нарушение кровообращения наблюдали у пациентов, у которых возникали эпизоды тяжёлой дегидратации, ассоциированной с диареей и (или) рвоте или сепсисом.
Беременность и лактация.
Сообщения про использования Кампто при беременности отсутствуют. По данным, получанными при исследованиях на кроликах и крысах, Кампто имеет эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действия. Учитывая на эти сведения, Кампто не должен применяться при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать употребления мероприятий предотвращения беременности в период лечения Кампто и по крайней мере в течение трёх месяцев после окончания терапии.
В случае возникновения беременности необходимо немедленно поставить в известность про это врача, который проводить лечения (см. раздел: "Противопоказания").
У лактирующих крыс 14С – Иринотекан обнаруживался в молоке. Данные про то, или проникает иринотекан в материнское молоко для человека, отсутствуют. Поскольку существует опасность развития нежелательных реакций у новорожденного, на период лечения Кампто следует прекратить грудное кормление (см. раздел: "Противопоказания").
Управление автомобилем или выполнение остальных потенциально небезопасных заданий.
Пациентов необходимо проинформировать про возможность головокружение или нарушений зрения в течение 24 час после инфузии Кампто и рекомендовать отказаться от вождения автомобиля и работы с потенциально небезопасными механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Параметры фармакокинетики Кампто в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой сравнении с такими при применении Кампто для монотерапии. Взаимодействие между Кампто и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключена. Поскольку Кампто имеет антихолинэстеразную активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также антагонистическое взаимодействие против нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.
У нескольких исследованиях показано, что одновременное использование противообморочных препаратов, которые индуцируют CYP3A (напр., карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина) вызывает снижение экспозиции до иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и уменьшает его фармакодинамические эффекты. Кроме индукции энзимов цитохрома Р4503А, в уменьшении экспозиции до иринотекана и его метаболитов могут иметь роль усиление глюкуронизации и большая интенсивность билиарной секреции. В исследовании установлен, что одновременный прием кетоконазола приводило до статистически значительного снижения AUC и APC и существенного возрастание AUC SN-38, сравнительно с приемом только иринотекана.
Кампто необходимо с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно принимают лекарства, которые подавляют (напр., кетоконазол) или индуцируют (напр., карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) метаболизм препаратов, который проистекает с участием цитохрома Р450 3А. Необходимо избегать одновременного приема ингибиторов/индукторов этого метаболического пути, поскольку это может изменять метаболизм Кампто.
У невеликому фармакокинетическом исследовании (n=5), в котором участники принимали Кампто одновременно с St. John`s Wort (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдали снижение концентрации активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме на 42%.
St. John`s Wort (Hypericum perforatum) нельзя принимать одновременно с Кампто, поскольку он снижает уровень SN-38 в плазме.
Условия и сроки хранения. Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С, защищая от света.
Срок годности - 3 года.
Раствор Кампто необходимо вводить немедленно после растворения, поскольку он не включает антибактериальных консервантов. Если растворения и разведения раствора проистекает в строго асептических условиях (например, на планке с ламинарным потоком воздуха), то раствор Кампто можно ввести (инфузия окончена) в течение 12 час при хранении его при комнатной температуре и в течение 24 час при хранении при температуре 2-8° С от момента открывания флакона.
