Пеметрексед

Пеметрексед. Pemetrexedum. Алимта. Alimta.

Форма выпуска лекарства. Порошок лиофилизированный для приготовления концентрат для инфузий 500мг во флаконе.

Применение и дозы препарата. Пеметрексед необходимо применять под контролемквалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевымипрепаратами.

Применение в комбинации с цисплатином.

Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500мг/м² в виде внутривенно инфузии на протяжении 10 мин в первый день каждого21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² в виде 2-часовой инфузии приблизительно через 30 мин после завершения инфузиипеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенту следует провестигидратацию до или/и после введения цисплатина.

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500мг/м² в виде 10-минутной внутривенно инфузии в первый день каждого21-дневного цикла.

Режим премедикации.

У больных, которые не получали предшествующую терапиюкортикостероидами, отмечалась кожная сыпь. Предшествующая терапия дексаметазоном(или его эквивалентом) снижает частоту и тяжесть кожных реакций. В клиническихисследованиях дексаметазон применяли в дозе 4 мг внутрь 2 раза в сутки за деньдо назначения пеметрекседа, в день его введения и в день после его введения.

Для снижения токсичности пациенты должны ежедневнопринимать низкие дозы фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевуюкислоту. На протяжении 7 дней перед введением первой дозы пеметрекседанеобходимо принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты- ее прием следуетпродолжать на протяжении всего курса терапии и на протяжении 21 дня послевведения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В₁₂ внутримышечно однократно за неделю перед введением первой дозы пеметрекседа и каждые 3цикла после этого. Следующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить вдень введения пеметрекседа. В клинических исследованиях доза фолиевой кислотысоставляла 350–1000 мкг, а доза витамина В₁₂ — 1000 мкг. Обычнаядоза фолиевой кислоты составляла 400 мкг.

Особенности применения.

Подготовка к внутривенно инфузии.

1. Растворение и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенноинфузии осуществляют с соблюдением требований асептики.

2. Рассчитывают дозу и необходимое количество флаконовпеметрекседа. Каждый флакон содержит 500 мг пеметрекседа. Флакон содержитизбыток пеметрекседа для обеспечения введения необходимого объема.

3. Перед введением развести содержимое флакона 500 мг в 20мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Полученный растворсодержит 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхнуть каждый флакон до полногорастворения порошка.

4. Необходимый объем разбавленного раствора пеметрекседа затемследует развести до объема 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) иввести внутривенно на протяжении 10 мин.

5. Раствор для внутривенно введения необходимо проверить визуально длявыявления нерастворенных частиц и изменения цвета.

6. Посколькупеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробныхконсервантов, разбавленный раствор и готовый раствор для инфузий следует использоватьнезамедлительно.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора ираствора для инфузий сохраняется на протяжении 24 ч после приготовления прихранении при комнатной температуре 20–25 °C. Неиспользованный препаратподлежит уничтожению.

Лабораторный контроль и рекомендации по снижению дозы.

Пациентам, получающим Алимту, перед введением каждой дозырекомендуется проводить общий анализ крови с определением тромбоцитов.

Для оценки функции печени и почек необходимо периодическипроводить биохимическое исследование крови.

Абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов (ANC)перед проведением каждого цикла должно составлять 1500/мм³, атромбоцитов 100 000/мм³.

Коррекцию дозы перед началом следующего цикла осуществляютс учетом минимальных значений гематологических показателей или проявлениймаксимальной негематологической токсичности после окончания предыдущего циклахимиотерапии. При необходимости лечение прекращают на период, достаточный длявосстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию согласнорекомендациям в ниже приведенных таблицах (применение Алимты вкачестве монотерапии или в комбинации с цисплатином).

Коррекция доз пеметрекседа и цисплатина

^* АЧН – абсолютное число нейтрофилов.

В случае возникновения у пациента признаковнегематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3-й степени и выше(за исключением 3-й степени повышения активности трансаминаз) введениепеметрекседа необходимо отложить до восстановления до значений, которые бысоответствовали исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжатьтерапию необходимо согласно рекомендациям, приведенным в таблице 2.

Коррекция доз пеметрекседа и цисплатина

¹NCI Критерии общейтоксичности (CTC).

²Кроменейротоксичности.

³Исключая повышениеактивности трансаминаз 3-й степени.

В случае проявлений нейротоксичности рекомендуется коррегироватьдозы пеметрекседа и цисплатина, как это указано в нижеприведенной таблице. Принейротоксичности 3-й или 4-й степени терапия должна быть прекращена.

Коррекция доз пеметрекседа и цисплатина

Терапия Алимтой должна быть прекращена, если у пациентанаблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активноститрансаминаз 3-й степени), или немедленно прекращена, если отмечаютсяпроявления нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Действие лекарства. Антиметаболит, структурный аналог фолиевой кислоты.Механизм действия заключается в угнетении активности основных фолатзависимыхферментов: тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) иглицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT), которые участвуют вбиосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортпеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов итранспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты.

Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется вполиглутаматные формы при участии фермента фолилполиглутаматсинтетазы.Полиглутаматные формы аккумулируются в клетках и являются более сильнымиингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом (зависящим отвремени и концентрации), который происходит в опухолевых клетках, и в меньшейстепени — в нормальных тканях. Метаболиты полиглутамата имеют болеепродолжительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к болеепродолжительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировалисинергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Пеметрекседподвергается ограниченному метаболизму в печени. Выводится преимущественно смочой в неизмененном виде на 70–90% на протяжении 24 ч после введения. Общийклиренс пеметрекседа в плазме кровисоставляет 92 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови — 3,5 ч убольных с нормальной функцией почек.

Показания к применению. Пеметрексед применяют для лечениябольных со злокачественной мезотелиомой плевры (в комбинации с цисплатином)-лечение больных с местнораспространенным или метастазирующим немелкоклеточнымраком легкого после предшествующей химиотерапии.

Противопоказания. Повышеннаячувствительность к пеметрекседу или другим компонентам препарата. Пеметрексед не рекомендован для применения в детскойпрактике, поскольку его эффективность и безопасность в этой группе больных неустановлены.