Онкогем
Онкогем (Oncogem)
международное и химическое название: гемцитабин- 2’-деокси-2’, 2’-дифторцитидин моногидрохлорид (b-изомер);
Основные физико-химические характеристики: от белого до почти белого цвета порошок или масса;
Состав. 1 флакон включает: гемцитабина гидрохлорида стерильного лиофилизованого, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;
другие составляющие: манитол, натрия ацетат, натрия гидроксид.
Форма выпуска лекарственного средства. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B C05.
Действие лекарства. Гемцитабин – противоопухолевый препарат, который проявляет цитотоксическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза ДНК. Препарат метаболизируется в клетке до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды, что образовались, во-первых, ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Этот фермент катализирует реакции, вследствие которых в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Во-вторых, получены при метаболизме препарата трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепочка ДНК, а также могут включаться в РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов препарата в цепочка ДНК до её возрастающих цепочек добавляется один дополнительный нуклеотид, который приводит к полного ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной смерти клетки.
Фармакокинетика. После однократной инфузии препарата в дозе 1 г/м2 в течение 30 минут пик концентрации гемцитабина в плазме достигается через 3–15 минут после окончания инфузии. Связывание препарата с белками плазмы очень маленькое. Объем распределения его в тканях небольшой и составляет в среднем 11 л/м2. Препарат метаболизируется в клетках печени, почек, крови и остальных тканей организма ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, к образованию неактивного урацилового метаболита. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов растет пропорционально концентрации препарата в плазме. При достижении равнозначной концентрации гемцитабина в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов более не растет. После инфузионного введение в течение 30 минут гемцитабина в дозе 1 г/м2 концентрация в плазме будет приблизительно 5-4 мкг/мл в течение 1, 5 час, что обеспечит достаточное концентрацию нуклеозидов внутри клетки. Внутриклеточные метаболиты в плазме и мочи не обнаруживаются. Препарат выводится преимущественно в виде урацилового метаболита (в основном с мочой, менее 1% – с калом)- в неизменном виде с мочой выводится 1% от дозы. Период полураспада составляет почти 17 мин. При многоразовом введении этот показатель немного растет. У женщин клиренс препарата немного более низкий, чем у мужчин. Исследования кинетики препарата у больных с почечной или печеночною недостаточностью не проводились. Ожидается, что при сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.
Показания для использования.
– Немелкоклеточный рак лёгких (ІІІ-IV стадии): терапия первой линии при локально прогрессирующем или метастазирующем процессе (как монотерапия или в комбинации с цисплатином).
– Карцинома поджелудочной железы (локально прогрессирующая или метастазирующая, в том числе в случае резистентности к флуороурацилу).
Способ использования и дозы. Препарат назначен только для внутривенного введения. При немелкоклеточном раке легкие при монотерапии Онкогем вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м2 в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующей недельной перерывом. После этого повторяют аналогичные 4-недельные цикле. В случае комбинированной терапии Онкогем вводят внутривенно капельно в дозе 1, 25 г/м2 в 1-й и 8-й дня каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/м2 в 1-й, 8-й и 15-и дня каждого 28-дневного цикла с дальнейшим введением цисплатина в дозе 100 мг/м2.
При карциномы поджелудочной железы Онкогем вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м2 в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующей недельной перерывом. При следующих циклах инфузию препарата проводят 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующей недельной перерывом.
У больных, которые получают Онкогем, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности дозу Онкогема можно уменьшить или отложить её введения соответственно до такой схемы:
| Абсолютное количество гранулоцитов (x106/л) | Количество тромбоцитов (x106/л) | % от предыдущей дозы | |
| 1000 | и | 100 000 | 100 |
| 500–999 | или | 50 000–99 000 | 75 |
| < 500 | или | < 50 000 | Отложить введения |
Для определения негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла постепенно. Решения про отсрочку очередного введения препарата имеет базироваться на клинической оценке доктором динамики токсических проявлений.
Данных, что позволяют допустить необходимость коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, нет, хотя клиренс гемцитабина и период полувыведения с возрастом меняются.
Правила приготовления раствора для инфузий.
Для разведения препарата используют только 0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
Если флакон включает 200 мг препарата, содержимое флакона разводят в 5 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для растворения 1000 мг препарата содержимое флакона разводят в 25 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизованого порошка. Максимальная концентрация гемцитабина после приготовления раствора не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение препарата. Приготовленный раствор гемцитабина, который включает соответствующую дозу препарата, перед внутривенным введением разводят добавочно достаточным количеством 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций до концентрации как минимум 0, 1 мг/мл. Перед введением необходимый визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и смены цвета.
Только что приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 час при температуре 20–25 °С. Готовый раствор не рекомендуется сохранять в холодильнике через возможную кристаллизацию.
Предохранительные меры в период работы с препаратом Онкогем.
При работе с указанным препаратом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо придерживаться осторожности. Готовить растворы для инфузий необходимо в специально назначенном для этого помещении с добавлением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой, при попадании на кожу – промыть водой с мылом.
Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит, повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинария, гематурия- в единичных случаях – симптомы, подобны до гемолитического уремического синдрома. Лечение Онкогемом стоит прекратить при появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с совместной тромбоцитопенией и увеличением показателей билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови. Почечные нарушение могут быть необоротными даже после приостановки лечения (может понадобиться проведение гемодиализа).
Дерматологические реакции: кожное высыпание, что сопровождаются зудом, частичная алопеция. Со стороны дыхательной системы: одышка- редко – бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек лёгких, респираторный дистресс-синдром. При возникновении данных симптомов лечения гемцитабином следует прекратить.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки- в единичных случаях – артериальная гипотензия.
Со стороны организма в целом: гриппоподобные симптомы, такие как: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения- возможны кашель, ринит, недомогание, повышенное потовыделение.
Аллергические реакции: редко – анафилактические реакции.
Противопоказания. Беременность, период лактации, гиперчувствительность к какому угодно компоненту препарата. Нет окончательного клинического опыта касающиеся эффективности и безопасности использования Онкогема для лечения детей.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Лекарственное взаимодействие препарата Онкогем не описана.
Передозировка. Передозировка проявляется усилением токсического действия. Клинически допустима токсичность наблюдалась при введении Онкогема в однократных дозах до 5, 7 г/м2 внутривенно в течение 30 минут каждые 2 недели. В случае подозрение на передозировку пациенту необходимо обеспечить постоянный лекарственный контроль, включая контроль формулы крови. При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Антидот гемцитабина неизвестен.
Особенности использования. С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушением процессов кроветворение. Предшествующее лечение цитотоксическими препаратами увеличивает частоту и степень выраженности лейкопении и тромбоцитопении. Уменьшение количества лейкоцитов и/или тромбоцитов может происходить и после отмены препарата. При применении препарата регулярно проводят контроль показателей периферической крови. Онкогем с осторожностью назначают больным с нарушением функции печени и/или почек, при этом периодически контролируют их функциональное состояние (уровень активности трансаминаз, креатинина, мочевины). Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные меры контрацепции. Пациентам, которые проходят курс лечения Онкогемом, следует удерживаться от потенциально небезопасных видов деятельности, которые требуют в повышенном внимании и скорости психических и двигательных реакций.
Сроки и условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С. Не сохранять в холодильнике.
Срок годности – 2 года.
