Мутамицин
Мутамицин (Mutamycin)
международное и химическое название: митомицин- 6-амино-1, 1a, 2, 8, 8a, 8b-гексагидро-8-(гидроксиметил)-8а-метокси-5-метилазирино[2’, 3’:3, 4]пирроло[1, 2-a]индол-4, 7-дион карбамат (эфир);
Основные физико-химические характеристики: сине-фиолетовый, фиолетовый или серый легкий порошок или конденсированные массы порошка, что не содержат заметных сторонних примесей- вещества термостабильна с высокой температурой плавления, легко растворяется в органических растворителях- раствор должно быть таким же прозрачным, как и растворитель- митомицин включает не менее 970 мкг C15H18N4O5 в 1 мг;
Состав. один флакон Мутомицина включает 5 мг, 20 мг или 40 мг митомицина;
другие составляющие: манитол - 10 мг, 40 мг или 80 мг соответственно каждом дозе действующего вещества.
Форма выпуска лекарственного средства. Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Антибиотик, который имеет противоопухолевое действие.
Код ATC L01D C03.
Действие лекарства.
Фармакодинамика
Мутомицин (митомицин) является антибиотиком, выделенным из бульонной культуры Streptomyces caespitosus, который имеет противоопухолевое действие. Мутомицин селективно подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Концентрация гуанина и цитозина в ДНК коррелирует с частотою образования поперечных связей под действием этого препарата. В высоких концентрациях препарат также снижает количество РНК в клетке и подавляет синтез белка.
Фармакокинетика.
При внутривенном введении Мутомицин быстро выводится из плазмы крови. При болюсному введении 30 мг концентрация препарата в плазме снижается на 50% за 17 минут. После введения 30 мг, 20 мг или 10 мг препарата внутривенно максимальные концентрации препарата в сыворотке представляют 2, 4 мкг/мл, 1, 7 мкг/мл, и 0, 52 мкг/мл соответственно. Клиренс препарата определяется преимущественно степенью его метаболизма в печени, однако препарат метаболизируется и другими тканями. Скорость клиренса обратно пропорционально максимальной концентрации препарата в сыворотке (считается, это связано с тем, что насыщая концентрации подавляют механизмы, которые приводят к его разложения).
Приблизительно 10% введенного препарата выводится в неизмененном состоянии с мочой. Поскольку метаболические пути насыщается при достаточно невысоких дозах препарата, процент вещества, что выводится с мочой, повышается в случае возрастание дозы.
У детей экскреция введенного внутривенно препарата проистекает за такими же законами.
Показания к применению. Мутомицин эффективный при лечении метастазирующего аденокарциномы желудка или поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, молочной железы, легкие, вульвы, предстательной железы, толстой кишки. Препарат рекомендуется как для монотерапии, так и в комбинации с другими высокоэффективными химиопрепаратами, а также для палиативного лечения в случае отсутствии позитивного результата при лечении средствами, что применялись раньше.
Применение и дозы препарата. Придерживаться предупредительных мероприятий в период работы с противоопухолевыми препаратами. Осторожно: цитотоксический агент!
Мутомицин назначают для внутривенного и внутреннепузырёвого введения. Избегать попадания в мышечные ткани!
При условии полного возобновление гематологических показателей после предыдущей химиотерапии применяют одну с указанных схем введение препарата. В связи с кумулятивною миелосупрессией стоит проводить полную оценку состояния больного после каждого проведенного курса и снижать дозу препарата, если у больного наблюдаются любые проявления токсичности. При применении препарата в дозах, которые превышают 20 мг/м2, переважаючой эффективности отмечено не было, а проявления токсичности возрастали.
Дозовые режимы.
20 мг/м2 внутривенно 1 раз на 4-6 недель.
8-10 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день каждые 4-5 недель.
2 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-и день, 2 дня перерыв, а потом с 8-го по 12-и день, то есть 10 введений в течение 2 недель, с повторением через 4 недели.
Внутреннепузырёво вводят от 20 мг до 60 мг, применяя 20-40 мл стерильного водного раствора каждую неделю- 8 доз.
При дальнейшем введении препарата для корректирования доз рекомендована следующая схема:
| Минимальные показатели крови после введенной дозы | Следующая доза препарата в процентах от предыдущей дозы | |
| Лейкоциты Больше 4x109/л | Тромбоциты Больше 100x109/л | 100% |
| 3-3, 9x109/л | 75-99, 9x109/л | 100% |
| 2-2, 9x109/л | 25-74, 9x109/л | 70% |
| Менее 2x109/л | Менее 25x109/л | 50% |
Не вводить препарат повторно, пока уровень лейкоцитов не повернется до 4x109/л, а тромбоцитов - до 100x109/л.
В случае применения препарата Мутомицин в комбинации с другими миелосупресантами его дозу необходимо соответственно скорректировать.
Приготовление раствора. Концентрация флакона растворяют в стерильной воде для инъекций, как указано ниже, встряхивают до растворения:
| Флакон, который включает митомицина | Количество растворителя |
| 5 мг | 10 мл |
| 20 мг | 40 мл |
| 40 мг | 80 мл |
Если препарат сразу не растворяется, флакон с раствором оставляют при комнатной температуре до полного растворения препарата.
Побочное действие.
Токсичность в отношении костного мозга наблюдается чаще всего и относится к наиболее серьёзных проявлений токсичности. Она отмечена в 605 больных с 937 (64, 4%). Тромбоцитопения и /или лейкопения могут возникнуть в любой момент в течение 8 недель от начала лечения- средний период развития составляет 4 недели. Возобновление нормальных показателей отмечалось через 10 недель после приостановки лечения препаратом. Мутомицин вызывает кумулятивную миелосупрессию.
Кожные покровы и слизистые оболочки. Случаи токсического действия препарата на кожные покровы и слизистые оболочки отмечены приблизительно в 4% больных, что применяли Мутомицин. Отмечалось развитие подкожных инфильтратов в месте инъекции, стоматита и оборотной алопеции. Кожное высыпание отмечалось редко. При экстравазации препарата отмечалось некроз и отслоения тканей.
Токсичность в отношении почек. У 2% больных отмечалось повышение уровня креатинина в сыворотке. Не выявлено корреляция между полным введенной дозой или продолжительностью терапии и степенью нарушение функции почек.
Токсичность в отношении легкие отмечается редко. Одышка, непродуктивный кашель и радиоизотопни исследования лёгочных инфильтратов могут свидетельствовать про легочную токсичность, которая вызвана препаратом. Если исключены все другие причины развития токсичности, необходимо прекратить применение препарата и назначить лечения кортикостероидами. Декилька случаев острого респираторного дистресс-синдрома взрослых отмечены у больных, что получали Мутомицин в комбинации с другими химиопрепаратами и дихали перед операцией смесью, что включает более 50% кислорода.
Гемолитический уремический синдром (ГУС). Это осложнения химиотерапии, который представляет собой преимущественно микроангиопатическую гемолитическое анемию (гематокрит не более 25%), тромбоцитопению (<100x109/л) и необратимую почечную недостаточность. Оно отмечено у больных в случае парентерального введения препарата Мутомицин. Микроангиопатический гемолиз с разрушенными эритроцитами в мазках периферической крови отмечено у больных с синдромом ГУС. До остальных более редких осложнений относятся: отек легких, неврологические нарушения и артериальная гипертензия. Обострения симптомов, которые сопровождают ГУС, отмечено у некоторых больных при трансфузии компонентов крови. Указанный синдром может развиваться на любом этапы лечения препаратом Мутомицин, применяемое парентерально в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. Развитие симптома отмечено при применении общих доз, которые превышают 60 мг препарата. Поэтому в случае применение препарата в дозах более 60 мг необходимо следить за состоянием больных с целью предотвращения развития безпричинной анемии с остатками разрушенных эритроцитов в мазках периферической крови, тромбоцитопении и снижение функции почек.
Другие побочные эффекты: лихорадка, анорексия, тошнота и рвота.
Противопоказания. Мутомицин противопоказан больным, у которых в прошлом в период приема этого препарата отмечалась гипертензия или непереносимость. Мутомицин противопоказан больным с тромбоцитопенией, нарушенным осаждением крови или повышенной кровоточивостью, что не связана с приёмом препарата.
Передозировка.
Специфическое противоядие в отношении митомицина не известна. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие средства для проведения больного через период возможной токсичности.
Особенности использования.
Предупреждения: Мутомицин должен применяться под надзором врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Наблюдения за состоянием больного необходимо вести в период и после лечения препаратом.
Использование препарата Мутомицин нередко приводит к возникновения тромбоцитопении, анемии и лейкопении.
Кумулятивное токсичность обыкновенно отмечается с 4-го недели лечения препаратом. Поэтому в период лечения препаратом Мутомицин и, как минимум, через 8 недель после его окончания необходимо периодически проводить анализ содержимого тромбоцитов и лейкоцитов, выяснения общей формулы крови и уровня гемоглобина.
Не следует повторно применять препарат, если уровень тромбоцитов менее 100x109/л и /или уровень лейкоцитов менее 4x109/л.
При парентеральном введении у больных иногда развивается гемолитический уремический синдром (ГУС), которая сопровождается преимущественно гемолитическим анемией с микроангиопатиями, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью. Развитие этого синдрома возможный на любом этапы лечения препаратом Мутомицин как при монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Однако большая часть случаев ГУС возникало при введении препарата в дозах 60 мг и высших. Переливания компонентов крови может обострить симптомы, которые сопровождают этот синдром.
Больным с нарушенной функцией почек препарат необходимо применять с осторожностью.
Беременность и лактация. Исследования на животных показали тератогенное действие препарата на плод. Влияние препарата Мутомицин на репродуктивную функцию не изучен. Неизвестно, или переходить препарат в женское молоко, поэтому кормление ребенка грудью стоит прекратить.
Токсикологические исследования на животных. Исследования на животных показали, что Мутомицин имеет канцерогенное действие. При дозах, приблизительно ровных тем, которые рекомендуются до использования в клинике болезней человека, препарат приводит к более чем 100% возрастание частоты опухолей в самцов крыс линии Sprague-Dawley и до более чем 50% возрастание частоты опухолей в самок мышей Swiss.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При предварительном или одновременном с препаратом Мутомицин введении больным алкалоидов красителя розового (Vinca) отмечалось развитие одышки и бронхоспазма. Начало острого респираторного дистресс-синдрома возникал через период времени от несколько минут до несколько часов после введения алкалоида красителя розового. Общее количество полученных доз того или другого препарата существенно отличалась. Симптоматическое улучшения отмечалось при назначении бронходилататоров, стероидных препаратов и /или кислородной терапии. Необходимо также тщательно контролировать баланс жидкости в организме, не подвергая таких больных чрезмерном гидратации.
Условия и сроки хранения.
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре. 15-25 °C в защищенном от света месте.
Приготовленные для внутривенного введения растворы с концентрацией препарата 0, 5 мг/мл стабильные в течение 7 дней при комнатной температуре (15-25 °С) в защищенном от света месте или в течение 14 дней при хранении в холодильнике.
В случае разведения растворов для внутривенного введения до концентраций препарата 20-40 мкг/мл их стабильность при комнатной температуре составляет:
| Растворы для в/в введения | Стабильность |
| Декстроза 5% для инъекций | 3 часа |
| Раствор натрия хлорида 0, 9% для инъекций | 12 часов |
| Лактат натрия для инъекций | 24 часа |
Раствор препарата Мутомицин 5-15 мг и гепарина 1000-10000 единиц в 30 мл 0, 9% натрия хлорида для инъекций при комнатной температуре стабильный в течение 48 часов.
Срок годности 3 года.
