Метотрексат "эбеве"
Метотрексат "ЭБЕВЕ" (Methotrexat "EBEWE")
Общая характеристика:
международное и химическое название: methotrexate- 4-амино-N10-метилптеройлглутаминова кислота;
Основные физико-химические характеристики: Метотрексат "ЭБЕВЕ" 2, 5 мг: плоско цилиндрические таблетки с фаской светло-жёлтого цвета, допускается наличие беловатых вкраплений вспомогательных веществ или вкраплений метотрексата от жёлтого до оранжевого цвета;
Метотрексат "ЭБЕВЕ" 5 мг: круглые обоевыпуклые таблетки светло-жёлтого цвета с насечкой для деления с одной стороны, допускается наличие беловатых вкраплений вспомогательных веществ или вкраплений метотрексата от жёлтого до оранжевого цвета;
Метотрексат "ЭБЕВЕ" 10 мг: капсулоподобные обоевыпуклые таблетки светло-жёлтого цвета с насечкой для деления с одной стороны, допускается наличие беловатых вкраплений вспомогательных веществ или вкраплений метотрексата от жёлтого до оранжевого цвета;
Состав 1 таблетка содержит 2, 5 мг, 5 мг или 10 мг метотрексата;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Форма выпуска лекарства. Таблетки.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболита. Код АТС L01BA01.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Метотрексат – производное фолиевой кислоты, принадлежит к цитотоксических средств класса антиметаболитов. Он действует в период S-фазы клеточного цикла и конкурентно подавляет фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая возобновлению дигидрофолата к тетрагидрофолату, который является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферуя ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка кишечнике, клетки мочевого пузыря, обыкновенно более чувствительны к метотрексату. Когда пролиферация злокачественных тканей быстрее чем нормальная, метотрексат может нарушать их развитие, не принося необратимого вреда нормальным тканям.
Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции.
При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного выше чем нормальная. Эта разница в скорости пролиферации является подоплекой для использования метотрексата для контролю псориатического процесса.
Фармакокинетика. После перорального приема Метотрексата "ЭБЕВЕ" в таблетках (2?2, 5 мг) препарат быстро абсорбируется (Tmax=0, 83 час). Средняя максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови составляет 170 нг/мл.
Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за носители активной транспортной системы, которая осуществляет перенос веществ через клеточные мембраны. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови более 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным механизмом поступление метотрексата в клетки. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови.
Видео: Метотрексат эбеве отзывы артрит
После перорального использования метотрексат не пересекает гематоэнцефалический барьер в терапевтических количествах.
Метотрексат оборотно связывается с плевральным экссудатом и асцитической жидкостью, вследствие чего период его выведение из организма значительно увеличивается.
Основными метаболитами метотрексата является 7-гидроксиметотрексат, 2, 4-диамино-N-метилптеройнова кислота (DAMPA) и полиглутамат метотрексата. 7-гидроксиметотрексат продуцируется печеночной альдегидоксидазой. Хотя 7гидроксиметотрексат имеет в 200 раз более слабое родство с дигидрофолатредуктазой, он может иметь важную роль в процессах клеточного захвата метотрексата, полиглутамации и ингибирования синтеза ДНК. 2, 4-диамино-N-метилптеройнова кислота (DAMPA) продуцируется энтеральной бактериальной карбоксипептидазою. Полиглутамация метотрексата является следствием внутриклеточной аккумуляции части, когда внутриклеточная концентрация метотрексата не находится в равновесии с внеклеточной. Поскольку метотрексат и природные фолаты конкурируют за фермент полиглутамилсинтетазу, высокий уровень внутриклеточного метотрексата приводит к интенсификации синтеза полиглутамата метотрексата и усилению цитотоксического действия препарата.
Терминальный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 часов у пациентов, которые лечатся от псориаза, ревматоидного артрита или получают антинеопластическую терапию низкими дозами препарата (<30 мг/м2). Метотрексат экскретируется преимущественно почками (количество выведенного с мочой метотрексата зависит от дозы и пути введения). С жёлчью выводится менее чем 10% дозы. Существуют допущение касающиеся энтерогепатичной рециркуляции метотрексата.
Показания к применению.
Острая лимфоцитарная лейкемия (поддерживающая терапия).
Активный ревматоидный артрит у взрослых.
Распространенный хронический псориаз, особенно в старых людей и инвалидов, в случае неэффективности традиционной терапии.
Способ использования и дозы.
Таблетки проглатывают не разжевывая, за час до или через 1, 5-2 часа после еды.
Острая лимфоцитарная лейкемия. Метотрексат можно принимать перорально в дозах до 30 мг/м2. Высшие дозы следует вводить парентерально. Для поддерживающего лечения острой лимфоцитарной лейкемии у детей метотрексат применяется перорально в дозе 20 мг/м2 один раз в неделю и, кроме того, вводится внутривенно и интратекально для профилактики поражения ЦНС.
Псориаз. Рекомендованная начальная доза – 7, 5 мг на неделя однократно или в виде разделенных доз (2, 5 мг ´- 3 с интервалами 12 часов).
Ревматоидный артрит. Начальная доза – 7, 5 мг один раз в неделю.
І при псориазе, и при ревмтоидному артрите терапевтический эффект обыкновенно отмечается уже через 6 недель, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6-8 недель терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозы можно постепенно увеличивать на 2, 5 мг в неделю.
Обычно оптимальная недельная доза находится в пределах 7, 5-16 мг, но она не должна превышать 20 мг. Если эффекта нет после 8 недель лечения в максимальной дозе, метотрексат должно быть отменено. После достижения терапевтического эффекта дозы препарата имеют быть снижены до самого низкого возможного уровня.
Оптимальная длительность терапии метотрексатом пока что не выявлена, однако предыдущие сведения свидетельствуют про сохранения начального эффекта как минимум в течение 2 лет в случае приема поддерживающих доз. После приостановки лечения метотрексатом симптомы болезни могут вернуться через 3-6 недель.
Побочное действие. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные нарушения. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на метотрексат. Также возможны раздражения глаз, недомогание, легкая утомляемость, понос, головокружение, потеря либидо/импотенция и снижение сопротивления инфекциям. В целом, частота и интенсивность побочных эффектов возрастают при увеличении доз.
Побочные явления можно классифицировать таким образом:
Распространенные (>1/100) Общего характера Головная боль, головокружение
Гематологические Лейкопения
Видео: Ревматоидный артрит
Гастроэнтерологические Тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия
Дерматологические Алопеция
Печеночные Значительное повышение уровней печеночных ферментов
Другие Активизация сопутствующих инфекционных процессов
Менее распространенные Гематологические Носовые кровотечения, тромбоцитопения
Дерматологические Зуд, крапивница
Легочные Легочный фиброз, пневмонит
Урогенитальные Вагинальные язвы
Единичные случаи Общего характера Импотенция
(<1/1000) ЦНС Депрессия, затуманивание сознания
Другие Пониженные либидо, опоясывающий лишай
Дерматологические эффекты. Возможны эритематозные высыпания, зуд, крапивница, светочувствительность, смены пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, угри, фурункулёз. При ультрафиолетовому облучении в период терапии метотрексатом псориатические поражения могут усилятся. Появлялись сообщения про образования язв на коже у больных псориазом, а также про "феномен возвращению" у больных с поражениями кожи, вызванными ионизирующим или солнечной радиацией.
Зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса–Джонсона и эпидермального некролиза.
Система кроветворение. Подавление костного мозга чаще всего обнаруживается в виде лейкопении, хотя возможны и тромбоцитопения и анемия или их комбинации. Следствием могут быть инфекции, сепсис или разные кровотечения. Появлялись сообщения про случаи гипогамаглобулинемии.
Желудочно-кишечный тракт. Возможны воспаление слизистых оболочек (чаще всего стоматит, хотя возможны гингивит, фарингит и даже энтерит, язвы кишечнике и кровотечения). В единичных случаях действие метотрексата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта может приводить к мальабсорбции или токсического мегаколону. Также возможны тошнота, анорексия, рвота и (или) диарея.
Печенка. Часто наблюдается оборотное повышение уровней трансаминаз. После приема метотрексата, особенно длительного, возможно значительное повышение уровней печеночных ферментов, острая атрофия печени, некроз, жировой метаморфоз, перитонеальный фиброз или цирроз с возможными летальными последствиями.
Урогенитальная система. При лечении метотрексатом (обыкновенно в высоких дозах) может развиться почечная недостаточность и уремия. Также возможны вагинит, вагинальные язвы, цистит, гематурия и нефропатия.
Дыхательная система.Изредка развивается острый или хронический интерстициальный пневмонит (который часто сопровождается эозинофилией), иногда с летальными последствиями. Также Появляются сообщения про острый отек лёгких после перорального и интратекального использования метотрексата. Зафиксированы единичные случаи легочного фиброза.
При лечении ревматоидного артрита метотрексат в любой момент может повлечь потенциально серьезные лёгочные заболевания. При появлении симптомов побочного действия на органы дыхания (особенно сухого, непродуктивного кашля) может быть целесообразным приостановить терапию и тщательно проверить состояние больного.
Центральная нервная система. Возможны головная боль, сонливость, неясность зрения. При терапии низкими дозами метотрексата иногда также отмечается небольшие транзиторные нарушения когнитивных функций, перепады настроения и необычные ощущение в зоне черепу.
Появлялись сообщения про возможный связей между лечениям метотрексатом и остеопорозом, аномальной (обыкновенно "мегалобластной") морфологиею эритроцитов, развитием клинического диабету, другими метаболическими сменами, а также мгновенной смертью.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность.
Эксперименты показали, что метотрексат может вызвать хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, однако эти эффекты является транзиторными и оборотными. Вероятно, что при лечении метотрексатом увеличивается риск развития неопластических заболеваний (лимфом, обыкновенно обратимых), однако для остаточных выводов с этого приводу информации недостаточно. Метотрексат может снижать фертильность, вызвать олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею у женщин. Эти эффекты обыкновенно является оборотными и исчезают после приостановки терапии.
Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, абортогенным и тератогенным. Поэтому пациентов детородного возраста следует информировать про возможное влияние метотрексата на репродуктивную функцию.
Противопоказания.
Беременность и лактация.
Значительные нарушения функции печени, в том числе фиброз, цирроз, гепатит.
Значительные нарушения функции почек.
Патологические смены крови, в том числе гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Активные инфекционные заболевания, СПИД.
Гиперчувствительность к метотрексату.
Плохое общее состояние здоровье.
Передозировка.
Антидотом, который нейтрализует острую токсическое действие метотрексата на систему кроветворение, является фолинат (лейковорин) кальция. Он может применяться перорально, внутримышечно и внутривенно (путём инъекции и инфузий). В случае случайной передозировки метотрексата фолинат кальция вводится не позднее, чем через час в дозе, равном или высшей за дозу метотрексата. Потом вводятся еще несколько доз, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже за 10–7 моль. В случае передозировки метотрексата также могут произойти необходимыми переливания крови и гемодиализ.
Особенности использования.
Лечение метотрексатом имеет выполняться под надзором квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью в случае торможение функции костного мозга, почечной недостаточности, пептической язвы, язвенного колита, язвенного стоматита, диареи, плохого общего состояния, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.
При наличии плеврального экссудата или асциту перед лечением метотрексатом они имеют быть дренированные. Если это невозможно, терапия метотрексатом не должна назначаться.
При появлении симптомов желудочно-кишечной токсичности, обыкновенно это сначала стоматит, лечения метотрексатом должно быть приостановлено. В случае продолжения терапии возможны геморрагический энтерит и перфорация кишечнике, который является угрозой для жизни пациента.
Перед началом лечения метотрексатом или перед повторными курсами необходимо провести обследование пациента, оценить функции почек и печени, определить количество форменных элементов крови и сравнить их с прошлыми показателями. Пациенты, которые лечатся метотрексатом, должны находиться под тщательным надзором, чтобы при появлении признаков токсических эффектов или побочных реакций можно было немедленно провести необходимых мероприятий.
Во время лечения метотрексатом необходимо регулярно делать такие лабораторные анализы: полный анализ крови, анализ мочи, функциональные почечные тесты и функциональные печёночные тесты. При лечении высокими дозами также необходимо определить концентрацию метотрексата в плазме.
Особенное внимание следует уделять признакам гепатотоксичности, которые могут проявляться из-за отсутствия существенных изменений в результатах печеночных тестов. Лечение метотрексатом следует прекратить (или не начинать, если это имеет место сначала) в случае каких-либо отклонений в результатах печеночных проб или биопсии печени. Соответствующие показатели обыкновенно возвращаются к норме в течение двух недель, после чего за решением врача терапия метотрексатом может быть продолжена.
Когда целесообразно выполнять биопсию печени у пациентов с ревматоидным артритом (после достижения которого кумулятивного дозы или после которого продолжительности терапии), пока что не определено.
У литературных источниках описаны случаи плевролёгочных поражений у пациентов с ревматоидным артритом. Врачи должны обращать особенное внимание на симптомы побочного действия метотрексата на дыхательную систему и рекомендовать пациентам немедленно обращаться к врачу в случае кашля или одышки.
Метотрексат может сразу повлечь торможение функции костного мозга, даже при относительно безопасных дозах. При значительном уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов терапия метотрексатом должно быть немедленно приостановлена и назначено соответствующее поддерживающее лечение.
Беременность и лактация
Эксперименты выявили тератогенное действие метотрексата. Поэтому его не рекомендуется назначать женщинам детородного возраста, если только польза от применения препарата не превышает возможный риск. Если метотрексат назначается в период беременности или если пациентки беременеют в период терапии, их следует предупреждать касающиеся возможной вреда для плода.
Метотрексат выводится с материнским молоком, поэтому кормление грудью в период лечения метотрексатом должно быть приостановлено.
Если один с партнеров принимает метотрексат, оба партнера должны пользоваться контрацептивными средствами в течение всего периода лечения и как минимум три месяца после окончания терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В зависимости от индивидуальной чувствительности, препарат может негативно влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Препарат имеет определенную иммуносупрессивную активность, поэтому при вакцинации в период терапии метотрексатом иммунный ответ может быть слабее. Кроме того, использования живых вакцин может вызывать тяжелые антигенные реакции.
Видео: Popular Videos - Methotrexate & Arthritis
Связанный с белками метотрексат может вытесняться салицилатами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усилятся токсические эффекты.
Метотрексат выводится путём активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путём. В результате концентрация метотрексата в плазме может увеличиваться.
В случае одновременного использования с пробенецидом дозы метотрексата необходимо снижать.
Винка-алкалоиды могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.
Во время лечения метотрексатом следует избегать использования остальных нефро- и гепатотоксических лекарственных средств и не употреблять алкоголя.
Витаминные комплексы и препараты железа, которые содержат фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.
Нестероидные противовоспалительные средства могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать токсические эффекты.
В единичных случаях использования антагонистов фолатов (триметоприм, сульфаметоксазол) во время терапии метотрексатом может вызывать острую панцитопению.
При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит.
Условия и сроки хранения. Хранить при комнатной температуре не выше 25 °C в тёмном, недоступном для детей месте.
Срок годности – 3 года.
