Лечение больных астмой - бронхиальная астма
Лечение больных астмой проводится длительно, как правило, пожизненно. При этом надо помнить, что медикаментозная терапия не заменяет меры по предотвращению контакта больного с аллергенами и ирритантами. Подход к лечению конкретного больного зависит от его состояния и той цели, которая стоит на данный момент перед врачом. На практике необходимо разграничивать следующие варианты терапии:
- купирование приступа;
- лечение обострения;
- базисная противорецидивная терапия;
- лечение астматического статуса.
- возрастание потребности в b2-агонистах короткого действия более 4 ингаляций за предшествующие 24 часа (по сравнению с обычными дозами)-
- увеличение частоты симптомов астмы, сочетающееся со снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), измеренной в утренние часы, более >20% от индивидуальной нормы, на протяжении 3 и более суток.
ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АСТМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА
Астматический статус является показанием для немедленной госпитализации и интенсивной терапии больного.
Комплексная терапия АС включает:
- внутривенное введение ГК;
- введение b2-агонистов короткого действия (сальбутамол) через небулайзер;
- внутривенное капельное введение метилксантинов (аминофиллин);
- инфузионную терапию;
- при анафилактической форме – парентеральное введение адреналина;
- оксигенотерапию;
- при гиповентиляции и гиперкапнии - ИВЛ;
- при присоединении бактериальной инфекции - антибактериальные препараты.
Системные глюкокортикоиды (СГК) являются базисными препаратами при АС. При их применении необходимо руководствоваться следующими принципами:
- назначение больших доз эффективнее, чем низких;
- введение должно быть начато незамедлительно;
- насыщающая доза преднизолона составляет около 8 мг/кг массы тела (но не менее 120 мг) в виде болюса, затем каждые 3-6 ч вводится по 2 мг/кг до клинического улучшения- далее производится постепенное уменьшение дозы (на 25-30 % в сутки) до минимальной поддерживающей;
- терапия СГК per os проводится из расчета 0,5 мг/кг преднизолона с последующим постепенным уменьшением дозы;
- терапия может проводиться другими ГК в эквивалентных дозах;
- при крайне тяжелом состоянии пациента и малой эффективности указанных лечебных мероприятий проводится пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг).
b2-агонисты короткого действия (чаще всего – сальбутамол) вводятся ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера (устройство для перевода жидкости в аэрозоль с размером частиц 3-5 мкм). При этом достигается пролонгирование ингаляции, отпадает необходимость обязательной синхронности вдоха, производится увлажнение дыхательных путей пациентов. Доза сальбутамола в растворе для ингаляционной терапии составляет 2,5–5 мг 3-4 раза в сутки.
Аминофиллин (эуфиллин), относящийся к группе метилксантинов, по-прежнему остается средством, активно применяемым при АС:
- начальная доза аминофиллина - 5-6 мг/кг в/в медленно (в течение 20 мин);
- дополнительная - 1,0 мг/кг/ч каждые 1-2 часа;
- далее 0,7-1,3 мг/кг/ч до улучшения состояния;
- максимальная суточная доза аминофиллина не должна превышать 2,0 г при постоянном контроле за сердечной деятельностью из-за угрозы развития аритмий;
- терапевтическая концентрация теофиллина крови – 10-20 мкг/мл.
Оксигенотерапия в лечении АС:
Видео: Лечение бронхиальной астмы без лекарств
- показана в случае артериальной гипоксемии (РаО2 менее 60 мм рт.ст.);
- концентрация О2 во вдыхаемом воздухе, как правило, 30–35%;
- скоростью ингаляций О2 1,0-5 л/мин, под контролем газометрии артериальной крови через 20-30 мин от начала оксигенотерапии, не допуская увеличения РаСО2 более чем на 10% и снижения рН менее 7,25.
Оксигенотерапия считается эффективной, если уровень РаО2 более 80 мм рт. ст. и CO2 более 90%.
При наличии признаков бронхиальной инфекции и отсутствии аллергических реакций назначается антибактериальная терапия.
Вспомогательная искусственная вентиляция легких (ВИВЛ) показана в случае сохранения артериальной гипоксемии (РаО2 менее 60 мм рт. ст.), прогрессирования артериальной гиперкапнии на фоне оксигенотерапии, а также при выраженном утомлении дыхательной мускулатуры. С целью профилактики экспираторного коллапса мелких бронхов, снижения чрезмерных энергетических затрат дыхания у пациентов с высоким уровнем спонтанного положительного давления в конце выдоха рекомендуется использование внешнего положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-9 см вод. ст. под контролем гемодинамических показателей.
Разрешение АС в результате адекватно проведенной терапии, как правило, наступает в течение нескольких часов от начала лечения: начинает отделяться вязкая мокрота, количество которой на фоне интенсивной гидратации в сочетании с ингаляцией О2 значительно возрастает, нормализуются пульс, АД, дыхание, РаО2.
К летальному исходу при АС могут привести тактические ошибки врачей:
- позднее и в недостаточном объеме назначение ГК;
- назначение седативных препаратов, что угнетает дыхательный центр и ведет к остановке дыхания;
- избыточная инфузионная терапия;
- усиление бронхоспазма во время санационной бронхоскопии;
- прогрессирование бронхолегочной инфекции на фоне ИВЛ.
ПРЕПАРАТЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ АСТМЫ
Препараты, контролирующие течение заболевания, принимаются ежедневно и длительно, что позволяет достичь и поддерживать ремиссию астмы. К ним относятся противовоспалительные препараты: ингаляционные и системные глюкокортикоиды, стабилизаторы клеточных мембран, антилейкотриеновые препараты и бронходилататоры длительного действия (пролонгированные теофиллины, b2-агонисты длительного действия).
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Ингаляционные ГК в настоящее время являются основными лекарственными средствами для базисного лечения астмы. Применение ИГК базируется на мощном местном противовоспалительном действии, следствием которого является ликвидация (или значительно снижение) клинических симптомов заболевания, улучшение функции легких, снижение гиперчувствительности бронхов, тяжести обострений и, как следствие этого, - улучшение качества жизни.
Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа астмы, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.
Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамциналона ацетонид и флутиказон.
Фармакодинамика. ИГК обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом, в основе которого лежит снижение синтеза и высвобождения лейкотриенов и простагландинов- ингибирование выработки цитокинов- торможение активации молекул адгезии- снижение проницаемости капилляров- предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления. Кроме того, ИГК снижают гиперреактивность бронхиального дерева, повышают число и чувствительность b2-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов, а также ослабляют парасимпатическую (М-холинергическую) стимуляцию бронхов.
Фармакокинетика.При ингаляционном введении только 10-20% ГК достигают дыхательных путей и оказывает местное противовоспалительное действие. Остальные 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. При использовании спейсера степень проникновения препарата в бронхи увеличивается. После всасывания в ЖКТ значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму в печени. Системная биодоступность варьирует в зависимости от вида препарата: у флунизолида она составляет около 20%, у будезонида – 10%, у беклометазона < 5%, у флутиказона менее 1%.
Глюкокортикоиды различаются по мощности противовоспалительного действия и биодоступности после ингаляционного введения. Сравнение доз различных ИГК затруднено из-за различной продолжительности их действия и относительно “плоского” характера кривых дозозависимости. Так, примерно с равнозначным клиническим эффектом, 500 мкг флунизолида могут быть заменены 200 мкг беклометазона дипропионата или 100 мкг флутиказона пропионата.
Нежелательные реакции. ИГК практически не вызывают системных реакций, присущих пероральным препаратам. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут оказывать незначительное угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
Местные реакции отмечаются редко:
- Дисфония (<2%), обусловленная миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене.
- Орофарингеальный кандидоз (<2%). Факторами риска являются пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное назначение антибиотиков и/или СГК внутрь.
- Спорадический кашель за счет раздражения верхних дыхательных путей (<4%).
Меры профилактики: применение препарата перед приемом пищи, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.
Видео: Елена Малышева. Симптомы и лечение бронхиальной астмы
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Одним из возможных путей повышения эффективности лечения больных астмой, в том числе и тяжелой, является применение комбинированной терапии. В настоящее время наиболее эффективной комбинацией признано сочетание ИГК + ингаляционный b2-агонист длительного действия. Повышение эффективности лечения при такой комбинации достигается благодаря особенностям механизма действия каждого из препаратов, а также их синергизму: b2-агонист длительного действия предактивирует стероидный рецептор, а ИГК повышает чувствительность b-рецептора к b-агонисту.
Примером препарата комбинированной терапии является серетид, состоящий из флутиказона пропионата и сальметерола, выпускается в виде дозированного аэрозоля и порошкового ингалятора со счетчиком доз. По эффективности серетид превосходит флутиказон и сальметерол, назначаемые по отдельности. По клинической эффективности добавление 50 мкг сальметерола к флутиказону равноценно увеличению дозы последнего в два раза.
Дозировка осуществляется по флутиказону и зависит от степени тяжести астмы. Выпускается в виде дозированных аэрозолей (флутиказон 50, 125 и 250 мкг + сальметерол 25 мкг) а также в виде мультидозирующего устройства (флутиказон 100, 250 и 500 мкг + сальметерол 50 мкг).
СИСТЕМНЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Для контроля тяжелой персистирующей астмы может потребоваться длительная пероральная терапия системными глюкокортикоидами.
В ряде случаев прибегают к назначению «спасительного» курса СГК внутрь. Показаниями для проведения «спасительного» курса являются:
- прогрессивное ухудшение состояния больного и снижение ОФВ1;
- снижение ОФВ1 ниже 60% от нормы;
- нарушение сна, вызванное астмой;
- сохранение утренних симптомов на протяжении дня;
- снижение эффективности ингаляционных бронхолитиков;
- необходимость введения b2-агонистов с помощью стационарного ингалятора или инъекций.
В большинстве случаев СГК следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3 - 3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня. Прием СГК в утренние часы снижает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и развития остеопороза, поскольку утром ГГНС наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК.
СТАБИЛИЗАТОРЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН
К стабилизаторам мембран относятся хромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен.
- хромогликат натрия и недокромил натрия можно применять в качестве альтернативы b2-агонистам для предупреждения астмы физического усилия;
- у детей <12 лет и у взрослых c легким течением астмы недокромил натрия может являться альтернативой низким дозам ИГК, не обладая присущими последним нежелательными реакциями;
- кетотифен не рекомендуется для лечения астмы.
АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Эта группа представляет собой новое поколение пероральных противовоспалительных препаратов для длительной терапии астмы. Она включает ингибитор 5-липооксигеназызилеутон, а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов к цистеинил-лейкотриену - зафирлукаст и монтелукаст.
- антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле за течением астмы;
- АЛР могут применяться совместно со средними и высокими дозами ИГК;
- не являются препаратами первого ряда у больных астмой, однако у пациентов, которые не могут принимать ГК, они являются препаратами выбора;
- АЛР показаны больным с аспириновой астмой.
БРОНХОДИЛАТАТОРЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
К бронходилататорам длительного действия относятся b2-агонисты длительного действия, пролонгированные препараты теофиллина и, отчасти, М-холинолитики.
Бета2-агонисты длительного действия
Данная группа включает два препарата – сальметерол и формотерол, которые характеризуются высокой селективностью в отношении b2-адренорецепторов.
Фармакодинамика. Механизм действия b2-агонистов длительного действия на уровне рецепторов отличается от действия b2-агонистов короткого действия. Наиболее важным является липофильность сальметерола и формотерола. Вследствие высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, где депонируется, что снижает скорость поступления препарата к гладким мышцам и функциональным b2-рецепторам. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает меньшей липофильностью, поэтому значительная доля препарата остается в водной фазе и более быстро проникает к b2-рецепторам гладких мышц дыхательных путей, что обеспечивает более быстрый бронхорасширяющий эффект.
Пролонгированные препараты теофиллина
Теофиллины пролонгированного действия - основной вид метилксантинов, которые используются в длительной терапии астмы. Существует большое количество различных пролонгированных препаратов теофиллина (теопек, теотард, ретафил и др.). Оказывают умеренный бронходилатирующий эффект, стимулируют мукоцилиарный клиренс, оказывают умеренное противовоспалительное действие. Экстрапульмональные эффекты проявляются повышением сократительной способности диафрагмы и межреберных мышц, а также стимулирующим влиянием на дыхательный центр.
Особенности применения. Дозы пролонгированных теофиллинов подбираются индивидуально. На 4-е сутки от начала терапии следует оценить эффективность начальной дозы (взрослые - 400 мг/день, дети 16 мг/кг/день). Оптимальным является прием 1/3 дозы утром или в полдень и 2/3 суточной дозы вечером. Лечение препаратами теофиллина следует проводить под контролем терапевтического лекарственного мониторинга.
ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПРИСТУПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
b2-агонисты короткого действия
В настоящее время в качестве средств первого выбора для купирования эпизодов бронхоспазма используют селективные b2-агонисты короткого действия - сальбутамол, фенотерол, тербуталин. По сравнению с неселективными симпатомиметиками, они значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные стимуляцией b1-рецепторов. Однако селективность в отношении b2-рецепторов существенно снижается при назначении больших доз препаратов, при пероральном и парентеральном введении, а также при гипоксии.
Место в терапии. b2-агонисты короткого действия показаны практически всем больным при купировании приступов удушья.
Отсутствие эффекта от применения b2-агонистов короткого действия в домашних условиях чаще всего можно объяснить недостаточными количествами препаратов, проникающими в трахеобронхиальное дерево при использовании традиционных средств доставки (ДАУ) или, чаще всего, неправильной техникой применения ингаляторов.
Снижение эффективности препарата может развиться в результате повреждения рецепторов вирусной инфекцией. Возможной причиной дезрегуляции b2-рецепторов является также частый регулярный прием b2-агонистов, в результате чего их бронхорасширяющий эффект уменьшается. Парадоксальные реакции на применение b2-агонистов, т.е. бронхоспастический эффект, наблюдаются очень редко.
По данным Американской академии аллергии и иммунологии, повышенное использование b2-агонистов (более 200 доз в месяц) является маркером тяжелой астмы, и такие пациенты нуждаются в дополнительной противовоспалительной терапии (ГК).
Пути введения и средства доставки.
Успех терапии бронхиальной астмы зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в дыхательные пути. Симпатомиметики можно назначать ингаляционно, парентерально и внутрь, однако ингаляционный путь введения более предпочтителен. Успех терапии зависит от техники проведения ингаляции. Дети и пациенты пожилого возраста, как правило, не в состоянии правильно освоить и согласовать дыхательный маневр. Им рекомендуют использовать специальные приспособления – спейсеры. Использование спейсера увеличивает проникновение препарата в дыхательные пути (до 7-14 раз при тяжелом обострении астмы). Другим эффективным способом введения препарата является ингаляция через небулайзер (прибор, обеспечивающий превращение жидкой лекарственной формы препарата в аэрозоль).
Ингаляционная терапия при помощи порошковых ингаляторов. Существуют порошковые формы препаратов, которые вводятся в дыхательные пути с помощью специальных устройств – дискхалеры, турбохалеры, мультидиск. При этом поступление препарата активируется вдохом пациента. Наиболее совершенным порошковым ингалятором в настоящее время является мультидиск. Он активируется вдохом, имеет счетчик доз, высвобождает стабильную дозу, в дыхательные пути проникает до 30% от принятой дозы, защищен от влаги, создает низкое сопротивление воздушному потоку и может применяться у больных с тяжелой обструкцией, детей с 3-х летнего возраста и пожилых пациентов.
ПРЕПАРАТЫ
Сальбутамол
Один из самых селективных b2-агонистов короткого действия. Можно назначать внутрь и парентерально, однако предпочтение следует отдавать ингаляционному пути введения. При ингаляционном введении бронхорасширяющий эффект развивается через 4-5 минут, максимум действия - через 40-60 минут, продолжительность - 4-6 часов. После перорального приема максимальный уровень в крови достигается через 2 часа.
Дозировка: ингаляционно с помощью ДИ (100 мкг / вдох) по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки- с помощью небулайзера по 2,5-5 мг в физиологическом растворе в течение 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки- внутрь по 8-16 мг в сутки- внутримышечно по 500 мкг с интервалом 4 часа- внутривенно болюсом по 250 мкг с последующей инфузией 5-20 мкг/мин.
Фенотерол
Несколько превосходит сальбутамол по активности и длительности действия. Имеет в 10 раз меньшую селективность, что и определяет более частое развитие нежелательных реакций и худшую переносимость. По фармакокинетике близок к сальбутамолу.
Дозировка:взрослым ингаляционно 100-200 мкг (1 вдох) не более 3-4 раз в сутки- с помощью спинхалера в порошке по 200-400 мкг не более 4 раз в сутки;
МЕТИЛКСАНТИНЫ
К метилксантинам относятся природный алкалоид теофиллин и его полусинтетические производные, которые применяются при бронхиальной астме на протяжении 50 лет.
Теофиллин
Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение теофиллина объясняется его недостатками - необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, определяющей высокий риск нежелательных реакций.
В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: препараты быстрого, но короткого действия, которые желательно использовать в качестве дополнительных бронходилататоров при неэффективности b2-агонистов, и пролонгированные препараты с замедленным высвобождением активной субстанции, которые применяются для профилактики ночных приступов.
Механизм действия.Складывается из нескольких элементов: угнетение фосфодиэстеразы, приводящее к росту концентрации цАМФ в миофибриллах- конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами- внутриклеточное перераспределение ионов кальция в связи с усиленным захватом митохондриями и снижением его содержания в цитоплазме- подавление синтеза простагландинов- снижение высвобождения гистамина из тучных клеток- повышение чувствительности b2-адренорецепторов- ингибирование фермента 5-нуклеотидазы. Кроме того, теофиллин оказывает метаболическое действие, вызывая повышенное образование адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот.
Место в терапии
Препаратов теофиллина короткого действия могут применяться для профилактики приступов астмы на 3-й и 4-й ступенях при отсутствии пролонгированных препаратов теофиллина, а также для купирования симптомов астмы на всех ступенях лечения при отсутствии эффекта от симпатомиметиков и М-холинолитиков.
ПРЕПАРАТЫ
Аминофиллин (эуфиллин) – полусинтетический препарат, представляющий собой соединение 80% теофиллина с 20% 1,2-этилендиамина, растворяется в воде.
Дозировка: см Алгоритм дозирования теофиллина.
Формы выпуска: таблетки по 0,15 г- ампулы по 10 мл 2,4% и 1 мл 24% раствора.
Препараты теофиллина пролонгированного действия описаны выше в разделе «Препараты, контролирующие течение бронхиальной астмы».
ОЦЕНКА СТЕПЕНИ КОНТРОЛЯ АСТМЫ И ПИКФЛОУМЕТРИЯ
Лечение больных астмой проводится длительно, практически пожизненно. Современные лекарственные средства способствуют достижению контроля над болезнью, предотвращают ее осложнения, сохраняют работоспособность, положительно влияют на медицинские показатели качества жизни. Независимо от степени тяжести заболевания необходимо стремиться к полному контролю над астмой. Используемые фармакотерапевтические режимы изменяются в зависимости от клинических проявлений заболевания и результатов мониторирования пиковой скорости форсированного выдоха (ПСВ). Значение ПСВ тесно коррелирует с величиной ОФВ1 и является надежным инструментом контроля за проходимостью бронхов в домашних условиях.
Измерение ПСВ проводится 2 раза в день: утром - сразу после пробуждения, и вечером - перед сном, до приема противоастматических препаратов. Перед исследованием больной должен быть тщательно проинструктирован (акцент на полноте вдоха и выдоха, максимум усилий при выполнении форсированного маневра, предотвращении утечки воздуха), а процедура продемонстрирована. Маневр необходимо выполнять стоя, в трех попытках. В дневник самоконтроля заносится максимальное значение. По окончании периода наблюдения (неделя, месяц и т.д.) производятся необходимые расчеты для оценки состояния больного и эффективности проводимого лечения, после чего принимается решение о сохранении (снижении, увеличении) используемого фармакотерапевтического режима.
Литература.
- Астма и аллергия: справочник под ред. А.Ю.Болотиной.-М..2000
- Бронхиальная астма: пособие для врачей/ По ред А.А.Пунина, А.И.Борохова, Р.С.Богачева.-Смоленск, 2003
- Чучалин А.Г.Бронхиальная астма.-М,.1985
4.Чучалин А.Г. Национальная программа России по борьбе с бронхиальной астмой, Materia Medico. Бюллетень для врачей и фармацевтов, 1998, N2, том 18, с. 3-7.
5.Авдеев СН, Чучалин АГ. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы. РМЖ 2000- 8 (4): 166-173.
6. Алексеев ВГ, Яковлев ВН. Бронхиальная астма. Очерки клинической пульмонологии. М, 1998: 87-143.
7. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пульмонология, 1996. Приложение 166 cc.
8. Федосеев ГБ. Бронхиальная астма. Библиотека врача общей практики. СПб, Мед информ агенство, 1996. Т. 2. 464 cc.
9. Чучалин АГ. Бронхиальная астма. М: Агар, 1997. Т.I и II. 432, 400 с.
10. Г. Б. Федосеев, Г. П. Хлопотова. “Бронхиальная астма.”- М.: Медицина, 1988 г.
11. Г. Б. Федосеев “Бронхиальная астма.” Медицинское информационное агентство, Санкт- Петербург, 1996 г.
12. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000- 343: 1064–9
13. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000- 16 (Suppl 31): 33s+poster .
