Жовтяниця (надпечінкова, печінкова, підпечінкова)
Розпад еритроцитів відбувається в моноцитарно-макрофагальній системі, зокрема в зірчастих ретикулоендотеліоцитах, які є в кістковому мозку, селезінці, купферовських клітинах печінки, а також в гістіоцитах сполучної тканини будь-якого органу.
Початковим етапом розпаду гемоглобіну являється розрив одного метинового листочка з утворенням вердоглобіну. Потім від молекули вердоглобіну відщеплюється атом заліза і білок глобін. Внаслідок утворюється білівердин, який являє собою ланцюжок із 4 пірольних кілець, зв’язаних метиновими листками. Далі білівердин відновлюється за допомогою білівердинредуктази і перетворюється в білірубін, який зразу ж по виході з моноцитарномакрофагальної системи з’єднується з альбуміном. Вердоглобін, білівердин, білірубін, нез’єднаний з альбуміном, – дуже токсичні речовини.
Білірубін, з’єднаний з альбуміном, являється великою молекулою, вона не може пройти через клубочкову мембрану нирок. Отже, непрямий, незв’язаний з глюкуроновою кислотою, не кон’югований білірубін не виділяється з сечею. Лише при нефротичному синдромі з неселективною протеїнурією він може попасти в сечу.
Залізо зв’язується білком трансферином і переноситься кров’ю до кісткового мозку. Глобін гідролізується катепсинами селезінки до амінокислот.
Білірубін в просторі Діссе звільняється від альбуміну, з допомогою легантинів (x, y, z білки) проходить через синусоїдну мембрану в гепатоцит. В ендоплазматичному ретикулумі звільняється від транспортних білків і знешкоджується: з допомогою уредін-дифосфат-глюкороніл-трансферази (УДФГТ) приєднується спочатку до 1 молекули глюкуронової кислоти, утворюється білірубінмоноглюкуронід. Це ще токсична речовина. Потім з’єднується з другою молекулою глюкуронової кислоти, утворюється білірубін-диглюкуронід – нетоксична речовина. Для з’єднання білірубіну з глюкуроновою кислотою потрібні певні умови – нормальна Ph, достатня кількість АТФ і УДФГТ. Якщо умови погані, друга молекула глюкуронової кислоти не приєднується. З допомогою реакції Еберляйна визначають в крові моно- та диглюкуронід білірубіну. В нормі моноглюкуроніду білірубіну – 20%, диглюкуроніду – 80%. Якщо диглюкуроніду білірубіну менше 80%, це свідчить за патологічні зміни в гепатоциті, які клінічно ще не проявляються.
Білірубін диглюкуронід наближається до жовчної мембрани і самостійно або у вигляді міцели (білірубін + холестерин + (холестерол) + жовчні кислоти + фосфоліпіди) проходить через жовчну мембрану гепатоцита у жовчні ходи, капіляри та протоки. Для його виділення через мембрану потрібно достатня кількість енергії, мембранозалежних ферментів (лужної фосфатази, 5-нуклеотидази, ?-глютамілтрансферази, сорбітдегідрогенази та ін.), особливо при виділенні білірубіну диглюкуроніду у складі міцели. При недостатній кількості АТФ, мембранозв’язуючих ферментів міцела не зможе пройти через жовчну мембрану, розвинеться внутрішньопечінковий холестаз. Жовчні кислоти із гепатоцита попадуть в кров, відкладуться в шкірі, подразнюватимуть нервові закінчення, викличуть свербіж шкіри. Внутрішньопечінковий холестаз може бути без жовтяниці і з жовтяницею.
В жовчних протоках, в тонкій кишці відщеплюється глюкуронова кислота, утворюється мезобіліноген (тобто уробіліноген). У дистальних відділах тонкої і в товстій кишках за допомогою анаеробної мікрофлори утворюється стеркобіліноген, який в дистальних відділах товстої кишки (зокрема в прямій кишці) окислюється до стеркобіліну і дає коричневе (жовте) забарвлення калу. В нормі за добу виділяється 300 мг стеркобіліну.
Частина мезобіліногену (уробіліногену) всмоктується в тонкій кишці, попадає у V. portae і з током крові переноситься в печінку, де розпадається до нетоксичних ди- і триніролів.
Таким чином, в нормі в загальне коло кровообігу і в сечу мезобіліноген (уробіліноген) не попадає!
Якщо порушена функція печінки, або остання перевантажена непрямим білірубіном (гемолітична анемія, її криза) і не може захватити і знешкодити мезобіліноген (уробіліноген), тоді він потрапляє у велике коло кровообігу, в нирки, виділяється з сечею, окислившись до мезобіліну (уробіліну). Він надає сечі темного кольору. Мезобілін (уробілін) в сечі – це завжди патологія.
Лише невелика частина стеркобіліногену всмоктується в нижніх відділах товстої кишки, попадає через гемороїдальні вени в нижню полу вену і далі виділяється з сечею нирками. В сечі окислюється до стеркобіліну і дає солом’яно-жовтий колір сечі. В нормі за добу виділяється 4 мг стеркобіліну.
На превеликий жаль, в клінічній практиці стеркобілін, який є в нормі в сечі, називають уробіліном. Це невірно.
В крові в нормі по Ендрашеку 20 мкмоль/л загального білірубіну, з них кон’югованого (зв’язаного, прямого) 5 мкмоль/л (25%), некон’югованого – 15 мкмоль/л (75%). Якщо кількість прямого білірубіну в крові збільшується (наприклад, до 10 мкмоль/л), це свідчить про захворювання печінки. Якщо кількість непрямого білірубіну зросте більше 15 мкмоль/л, це свідчить за гемоліз або дефіцит легантину. Отже, порушення пігментного обміну можна поставити до появи жовтяниці, яка з’явиться при загальному білірубіні 43мкмоль/л і більше.
Коли в 5 раз більше від норми підвищується прямий (зв’язаний, кон’югований) білірубін, це може свідчити за холестаз, у 10 разів – за гепатит.
Прямий білірубін виділяється з сечею при підвищеній концентрації його в крові.
Загальноприйнятою класифікацією жовтяниць є класифікація А.Ф. Блюгера
Розрізняють:
ІІ. Паренхіматозні.
ІІІ. Підпечінкові жовтяниці.
Паренхіматозні жовтяниці в свою чергу діляться на 4 підтипи:
- паренхіматозні цитолітичні
- цитолітично-холестатичні
- холестатичні
І. Надпечінкова жовтяниця зумовлена підвищеним розпадом еритроцитів або їх недозрілих попередників. Наслідком цього є підвищення утворення білірубіну, вивести який печінка повністю нездатна.
Головною причиною надпечінкової жовтяниці є спадкові та набуті гемолітичні анемії. Крім того, вона може бути при значних гематомах. При гемолітичних анеміях (надпечінковий тип жовтяниць) колір шкіри лимонно-жовтий, інтенсивність забарвлення збільшується під час криз. В анамнезі можуть бути вказівки на наявність подібних захворювань у родичів, поява жовтяниці вперше у дитячому віці, її підсилення під час перебування на холоді. При обстеженні хворих спостерігається спленомегалія та інколи гепатомегалія. В крові: анемія, ретикулоцитоз, зниження осмотичної резистентності еритроцитів, підвищення вмісту непрямого білірубіну, незв’язаного з глюкуроновою кислотою. Рівень жовчних кислот не підвищений- білірубін в сечі відсутній. В сечі з’явиться мезобіліноген (уробіліноген), який окислиться до мезобіліну (уробіліну) і розцінюватиметься як результат перевантаження гепатоцитів непрямим білірубіном. До захвату мезобіліногену (уробіліногену) і переробки останнього до ди- і трипіролів у гепатоцитів “руки не доходять”. Сеча буде мати темне забарвлення. Кал темний, реакція на стеркобілін різко позитивна. Із інших досліджень часто позитивна реакція Кумбса, виявляються теплові та холодові антитіла в сироватці крові, підвищений рівень сироваткового заліза. При цьому враховується тип гемолізу – інтра- та екстрасудинний.
ІІ.1. Паренхіматозні (внутрішньопечінкові) жовтяниці І типу доброякісні ферментопатичні це:
– Синдром Жильбера, який розвивається внаслідок генетично обумовленого зниження уредин-дифосфат-глюкоронілтрансферази (успадковується за аутосомнодомінантним типом) або внаслідок дефекту в процесі зв’язування білірубіну з легантинами (транспортними білками x, y i z) і транспортування його з простору Діссе в гепатоцит. В крові незначно підвищується кількість непрямого білірубіну без ознак гемолізу – до 70 мкмоль/л, рідко до 140 мкмоль/л. В основному хворіють хлопці. Періодично виникає жовтяниця під час фізичного навантаження, при перебігу інфекційних та інших важких хвороб, при переохолодженні, при голодуванні. Печінкової недостатності не буває. Прогноз добрий.
– Синдром Калька з’являється після перенесеного гострого вірусного гепатиту, в основі патогенезу лежить те ж, що і при синдромі Жильбера, але прояви ізольованої непрямої гіпербілірубінемії зникають через 1,5 місяця. Слід диференціювати з рецидивом вірусного гепатиту.
– Синдром Кріглера-Найяра – гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну як результат вродженого дефіциту уредин-дифосфат-глюкоронілтрансферази. Розрізняють два типи:
– І тип зустрічається лише у новонароджених (успадковується аутосомно-рецесивно), характеризується відсутністю уредин-дифосфат-глюкоронілтрансферази, значною непрямою гіпербілірубінемією, що викликає ядерну жовтяницю і смерть від неврологічних ускладнень відразу ж після народження.
– ІІ тип (успадковується за аутосомнодомінантним типом) зустрічається у дорослих, викликається недостатністю синтезу та низькою активністю уредин-дифосфат-глюкоронілтрансферази, характеризується незначною, невираженою жовтяницею. За рахунок зменшення моноглюкуроніду, буде зменшення диглюкуроніду білірубіну. Неврологічні симптоми відсутні, жовтяниця зменшується під впливом фенобарбіталу.
– Синдром Люсі-Дрискіла – жовтяниця зустрічається у дітей, якщо у молоці матері з’являється 3-a-20-b-прегналдіала – токсична речовина.
– Синдром Добіна-Джонсона – спадкова хвороба, обумовлена порушенням транспорту кон’югованого білірубіну з гепатоцитів через жовчно-білірубінову мембрану в жовч, яка проявляється в основному жовтяницею з помірним збільшенням в крові зв’язаного білірубіну, успадковується за аутосомно-домінантним типом. При лапароскопії печінка і селезінка мають чорний колір, який обумовлений порушеним катаболізмом норадреналіну в печінці, в результаті з норадреналіну утворюється меланін. При біопсії і в центрі часточок – грубозернистий зеленкувато-коричневий пигмент.
– Синдром Ротора – гіпербілірубінемія за рахунок зв’язаного білірубіну. Печінка і селезінка не збільшені. Печінкові клітини не містять в собі пигменту.
ІІ.2. Паренхіматозні цитолітичні жовтяниці виникають внаслідок органічного ураження гепатоцитів. Вміст гепатоцитів попадає в кров. Підвищений прямий і непрямий білірубін в крові. Підвищується активність протоплазматичних ферментів (АЛТ, АСТ, глютаматдегідрогеназа, фруктозодифосфатальдолаза, аргіназа, кетозомонофосфатальдолаза). В сечі може бути зв’язаний білірубін, в калі мало стеркобіліну. Цитолітичні жовтяниці – один з найчастіших синдромів гострих і хронічних пошкоджень печінки. Буває при гострому та хронічному гепатиті, інфекційному мононуклеозі, лептоспірозі, алкогольних ураженнях печінки, цирозах, гепатоцеллюлярному раці, токсичних медикаментозних гепатитах (ізоніазіл, індометацин, парацетамол та інші нестероїдні протизапальні), шоковій печінці, гострій серцевій недостатності, хронічній серцевій недостатності тощо.
ІІ.3. Паренхіматозні цитолітично-холестатичні жовтяниці – важкі жовтяниці з високою гіпербілірубінемією і кон’югованого та некон’югованого білірубіну та явищами внутрішньопечінкового холестазу. Зустрічаються при важкому перебізі вірусних гепатитів В,С, дельта, F та ін., гострих алкогольних гепатитах, особливо на фоні цирозу печінки, хронічних активних вірусних гепатитах, хронічному аутоімунному гепатиті та медикаментозних гепатитах (аймалін, тубазид, аміназин, рифампіцин, ?-меркантопурин, циметидин, піперазин та ін.), первинному біліарному цирозі печінки. Підвищена активність цитолітичних та мембранозалежних ферментів.
ІІ.4. Холестатичні жовтяниці зустрічаються при гострих та хронічних вірусних гепатитах, гострих медикаментозних гепатитах (тестостерон, анаболічні стероїди, протизаплідні препарати та ін.), у вагітних в останньому триместрі вагітності, при алкогольних гепатитах. Якщо причина не вияснена, то це ідіапатичний доброякісний рецидивуючий холестаз.
При холестатичних жовтяницях переважає кон’югований білірубін у крові. Клініка нагадує механічну жовтяницю, але механічних перешкод немає. Ускладнений перехід білірубіну з гепатоцита в жовчний прохід, як самостійно, так і в складі міцели. Завдяки останньому – свербіння шкіри. В крові підвищується кількість мембранозалежних ферментів. Темного кольору сеча вказує на виділення кон’югованого білірубіну. Стеркобіліну в калі небагато.
ІІІ Підпечінкова жовтяниця (механічна) розвивається при перешкоді току жовчі із жовчних шляхів в дванадцятипалу кишку. Етіологічні фактори: обтурація конкрементами, пухлиною, паразитами, збільшеними лімфовузлами, післяопераційне звуження загального жовчного протоку, атрезія жовчних шляхів та ін. В крові підвищений білірубін в основному за рахунок зв’язаного, ахолія калу. В сечі не буде ні стеркобіліну, ні мезобіліну (уробіліну), може бути зв’язаний білірубін.
Поряд з аналізом клінічного перебігу захворювань, велику увагу надають результатам УЗД, біохімічним показникам обміну білірубіну: цитолітичному та холестатичному синдромам, даним ФГДСЮ лапароскопії, біопсії, контрасним та ізотопним методам дослідження.
Диференційний діагноз слід проводити насамперед між типами та варіантами жовтяниць, з врахуванням етіологічного фактору та варіантів перебігу хвороби у кожного конкретного хворого.
Тактика лікаря залежить від варіанту (типу) жовтяниці, ступеня її враженості, етіології, наявності ускладнень та основних (супутних) захворювань, функціонального стану печінки та виразності гепатоцелюларної недостатності
Основними методами лікування можуть бути як консервативні, так і хірургічні. Підхід диктується етіологічним фактором жовтяниці, ступенем компенсації порушених функцій, загальним станом хворого та ін.
Дози медикаментів залежать від ступеня виразності та характеру жовтяниці, її причини, функціонального стану печінки, віку хворого та ін.
Санаторно-курортне лікування призначається обмежено, враховуючи етіологічний фактор та стадію перебігу захворювання.
Вирішення питань експертизи непрацездатності залежить від захворювання, що призвело до виникнення синдрому жовтяниці, ступеню гепатоцелюлярної недостатності, віку, професії хворого.
Печінкова кома – гостра дистрофія печінки, портосистемна енцефалопатія –порушення свідомості, яке пов’язане з глибоким пригніченням функції печінки.
