Дисульфирам

Дисульфирам (тетраэтилтиурама дисульфид) и сходные по строению вещества используются как катализаторы при вулканизации резины (добавлении к ней серы). В начале 1990-х гт. у рабочих, контактировав­ших с дисульфирамом, была отмечена непереносимость алкоголя. Это открытие дало начало использованию дисульфирама для лечения ал­коголизма.

Он и сейчас широко используется, хотя его эффективность спорна. Токсические эффекты дисульфирама могут проявляться при его взаимодействии с этанолом (так называемая антабусная реакция, из-за коммерческого названия «Антабус»), при острой передозировке и при длительном применении.

Фармакокинетика

Видео: Импланты, вшивки - Эспераль, Дисульфирам

Дисульфирам хорошо растворяется в жирах и почти не растворяется в воде. Попадая в организм, препарат всасывается в неизмененном виде или превращается в кислой среде желудка в диэтилдитиокарбаминовую кислоту (диэтилдитиокарбамат). Последняя в кислой среде также нестабильна и поэтому либо быстро всасывается, либо самопроизволь­но разлагается до сероуглерода и диэтиламина, либо образует ком­плекс с медью — диэтилдитиокарбамат меди. Около 70—90% при­нятого в терапевтической дозе дисульфирама всасывается именно в виде этого комплекса. При приеме 250 мг дисульфирама его макси­мальная сывороточная концентрация достигается через 8—10 ч. Как дисульфирам, так и его метаболиты имеют высокое сродство к белкам плазмы. Срок действия дисульфирама больше суток.

Антабусная реакция

При употреблении алкоголя на фоне дисульфирама антабусная реак­ция в большинстве случаев наступает в течение 15 мин, достигает мак­симума в течение часа, а затем в течение нескольких часов стихает, хотя иногда симптоматика сохраняется вплоть до полного выведения эта­нола и прекращения образования ацетальдегида. К проявлениям антабусной реакции относятся покраснение, чувство жара в лице, во всем теле, инъекция конъюнктив, зуд, крапивница, потливость, головокру­жение, дурнота, головная боль, рвота, боль в животе. К сер­дечно-сосудистым нарушениям относятся сердцебиение, боль в груди и одышка. Часто встречаются тахикардия и артериальная гипотония, причем ортостатическая гипотония может привести к обмороку. На ЭКГ признаки ишемии миокарда обнаруживаются нечасто и только при тяжелой артериальной гипотонии. К редким осложнениям отно­сятся шок, артериальная гипертония, бронхоспазм и метгемоглобинемия. Следствием рвоты могут быть разрыв пищевода и внутричерепное кровоизлияние.

Видео: Лечение алкоголизма дисульфирам

Диагностика

При подозрении на токсическое действие дисульфирама, будь то вследствие его острой передозировки, длительного приема или антабусной реакции, определение концентрации этого препарата в крови малоинформативно. Гораздо важнее подтвердить наличие этанола, по­скольку это поможет определить возможную продолжительность сим­птоматики. Для возникновения антабусной реакции достаточно очень небольшого количества этанола, принятого внутрь или даже нанесен­ного на кожу, поэтому иногда при наличии этой реакции этанол в кро­ви не определяется.

Лечение

Лечение действия дисульфирама в основном симптоматическое. Вывести дисульфирам из организма сложно. Промывание желудка беспо­лезно, так как этанол всасывается быстро, к тому же у большинства больных бывает рвота. Для устранения тошноты используют противорвотные средства, а для уменьшения кожной реакции — Н1-блокаторы (в частности, дифенгидрамин). Предпочтительно парентеральное вве­дение препаратов, обеспечивающее 100% биодоступность. При гиповолемии показана инфузия солевых растворов. Если после их введения сохраняется артериальная гипотония, назначают сосудосуживающие препараты. Применение сосудосуживающих препаратов прямого дей­ствия, в частности норадреналина, оправдано и с патофизиологиче­ской точки зрения, поскольку дисульфирам ингибирует необходимую для синтеза норадреналина дофамин-р-монооксигеназу.

Для предотвращения образования ацетальдегида используют метил-пиразол — препарат, ингибирующий алкогольдегидрогеназу. В испы­таниях на добровольцах прием метилпиразола приводил к мгновенно­му снижению сывороточной концентрации ацетальдегида и быстрому клиническому улучшению. Поэтому он может считаться антидотом дисульфирама. Этанол можно вывести из организма при помощи гемодиализа. Однако как метилпиразол, так и гемодиализ на­значаются только по жизненным показаниям и только больным, не поддающимся стандартной терапии.

Острая передозировка дисульфирама

Клиническая картина

Острая передозировка дисульфирама встречается нечасто и обычно не приводит к угрожающим жизни состояниям. У большинства больных симптомы отравления развиваются в течение 12 ч, а к исходу 24 ч разре­шаются. Самыми частыми симптомами бывают тошнота, рвота и боль в животе. Могут быть признаки угнетения ЦНС, от сонливости до ко­мы. Редко встречаются метаболический ацидоз, дизартрия и двига­тельные нарушения, включая миоклонию, атаксию, дистонию и аки­незию. Возможно, двигательные нарушения связаны с прямым дейст­вием сероуглерода на базальные ядра. Сенсомоторная нейропатия, слабость и психоз также встречаются нечасто. У детей ведущим сим­птомом является снижение мышечного тонуса. В отдельных случаях неврологические нарушения могут сохра­няться неделями или месяцами.

Лечение

В отсутствие противопоказаний назначают активированный уголь, 1 г/кг. Промывание желудка и кишечника в случае изолированного от­равления дисульфирамом требуется редко. Сироп ипекакуаны также не назначают – он содержит этанол, который способен спровоцировать антабусную реакцию. Проводят обычное поддерживающее лечение.

Длительное употребление дисульфирама

О побочных эффектах дисульфирама известно в основном из отдель­ных сообщений. Токсичность при длительном лечении дисульфира­мом мало зависит от дозы, а период от начала лечения до появления симптомов может быть различным. Чаще всего наблюдаются реакции со стороны печени, кожи и ЦНС. Обычно встречаются тошнота, сон­ливость, дурнота, головная боль, металлический привкус во рту, не­приятный запах из рта и от кожи (описывается как запах меди или чеснока), снижение полового влечения, импотенция и артериальная гипертония.

Видео: Действие "Эспераля" (дисульфирама)

Поражения печени варьируют от бессимптомного повышения уров­ня аминотрансфераз до молниеносного развития печеночной недоста­точности и смерти. Механизм неясен и, возможно, связан с индивиду­альной непереносимостью дисульфирама. Поражение печени развива­ется через 2 нед — 6 мес от начала лечения. Дерматозы на фоне лечения дисульфирамом включают эритродермию, контактный дерматит, кра­пивницу, зуд, угри и желтизну ладоней. К серьезным неврологическим и психическим расстройствам относятся спутанность сознания, нару­шение памяти, атаксия, паркинсонизм, эпилептические припадки, нейропатия зрительного нерва, кома, полинейропатия, психозы, де­прессия, кататония и органический психосиндром.

Лечение

При появлении признаков интоксикации препарат отменяют. Реко­мендуется определение уровня аминотрансфераз как до начала лече­ния, чтобы определить исходный уровень, так и в процессе терапии. В отсутствие симптомов интоксикации определение уровня ами­нотрансфераз должно проводиться каждые 2 нед в начале лечения ди­сульфирамом и каждые 3—6 мес в последующем.