Дисфибриногенемия

При дисфибриногенемиях концентрация фибриногена в плазме нормальная, а клинические про­явления (геморрагический или политромботический синдромы) обуслов­лены генетически опосредованной неполноценностью молекулы фибри­ногена. Довольно часто аномалии молекулы фибриногена протекают с умеренными проявлениями кровоточивости или даже бессимптомно.

Описано более 300 докумен­тированных аномалий молекулы фибриногена, но дисфибриногенемии, по всей видимости, встречаются гораздо чаще. Однако даже прибли­женные значения распространенности этого генетического нарушения определить сложно, поскольку весьма часто встречаются бессимптом­ные варианты этой патологии.

Классификация дисфибриногенемии

С патогенетических позиций все генетические аномалии, обуслов­ливающие дисфибриногенемии, можно разделить на три большие груп­пы.

Аномалии, вызывающие кровоточивость: а) нарушение амино­кислотной последовательности в месте отщепления фибринопептида А, что препятствует образованию фибрина- 6) дефекты строения фибрино­гена, обусловливающие нарушение поперечной сшивки фибрина фактором ХІІІ, клинически связанные с плохим зажив­лением ран- в) аномалии, обусловливающие медленное отщепление фибринопептидов.

Аномалии, которые являются причиной гиперкоагуляционных нарушений: а) дефект полимеризации вследствие нарушения отщепления фибринопептида В- б) генетические отклонения, вызывающие нарушения связывания с плазминогеном и неполноценный лизис плазмином- в) структурные аномалии, обусловливающие недостаточ­ную связь фибриногена с тромбином, вследствие чего пролонгируются прокоагулянтные свойства тромбина- г) мутации, обусловливающие гиперпродукцию фибриногена.

Генетические аномалии, которые не имеют клинических прояв­лений.

Симптомы дисфиброногенемии

Молекула фибриногена задействована в коагуляционном и тромбоцитарных звеньях системы гемостаза, а также фибринолизе, поэтому аномалии синтеза полипептидных цепей этой крупной молекулы могут проявляться самыми разнообразными нарушениями: геморрагиями (как правило, умеренными), а также тромботическими нарушениями. У таких пациентов можно обнаружить носовые кровотечения, меноррагии, спонтанное образование синяков, продолжительные кровотечения при незначительных разрезах кожи, плохое заживление ран, петехиальную сыпь, а также геморрагии после хирургических вмешательств и родов. У новорожденных с качественными аномалиями синтеза фибриногена нередко наблюдаются кровотечения из пупочной раны. В ряде клинических ситуаций четко прослеживается семейный характер геморрагического синдрома. Рецидивы геморрагий на фоне аномалий синтеза фибриногена, обусловливающие анемизацию, в клинической практике гематолога встречаются крайне редко. Довольно часто дисфибриногенемии протекают без существенных геморрагических проявле­ний, поэтому примерно у половины пациентов это нарушение является случайной находкой при лабораторном обследовании.

При тромбогенных дисфибриногенемиях наблюдаются тромбозы, инфаркты, инсульты, невынашивание беременности.

Лабораторная диагностика дисфибриногенемии

При дисфибриногенемиях концентрация фибриногена в плазме крови может быть нормальной, высокой или сниженной. При подобных нарушениях часто обнаруживается значи­тельное расхождение между хронометрическим (метод Клауса: сниже­ние) и иммунологическими (турбидиметрический, нефелометрический- чаще значения нормальные или близки к нормативным) методами детекции фибриногена.

При качественных аномалиях синтеза фибриногена можно обна­ружить удлинение в различных коагуляционных тестах: АПТВ, тромбиновом, релтилазовом, анцистроновом, протромбиновом. Часто бывает также увеличена длительность кровотечения. Наибольшую чув­ствительность к данному нарушению демонстрирует тромбиновый тест. Для повышения чувствительности этого метода к выявлению дисфибриногенемий следует использовать слабый тромбин (с коагуляционной активностью не короче 25 с). При аномалии фибриногена Oslo I наблюдается укорочение тромбинового времени.

Для выявления некоторых вариантов аномального фибриногена может оказать помощь оценка лизиса сгустка эуглобулинов. Следует учитывать, что этот метод исследования является довольно гру­бым и неточным за счет значительного влияния исходной концентра­ции фибриногена на результаты лизиса.

Генетические исследовании также оказывают помощь в диагно­стике аномалий синтеза фибриногена. Однако при интерпретации таких исследований следует быть готовым к нередкому несоответствию фенотипических проявлений и генетических изменений. Обнаружение известных и неизвестных мутаций на сегодняшний день может быть выполнено в условиях специализированной научно-исследовательской лаборатории. Такое исследование подтверждает диагноз и может пре­доставить информацию о носителях мутации среди родственников. Генетическое тестирование имеет практическое значение для выявле­ния тромбогенных дефектов синтеза молекулы фибриногена.

Лечение дисфибриногенемии

При бессимптомном течении качественных аномалий синтеза фибриногена, а также умеренно выраженном геморрагическом син­дроме какое-либо лечение не применяют, однако при геморрагических инсультах, желудочно-кишечных кровотечениях или развитии анемизируюших рецидивов геморрагий применяют СЗП по 10—15 мл/кг или концентраты фибриногена. При меноррагиях или носовых кровотечениях, обусловленных этим заболеванием, в качестве гемостатической терапии часто бывает достаточно назна­чить транексамовую кислоту (Транексам) через рот в дозе 10-20 мг/кг, т.е. взрослым примерно 0,50— 1,25 г три раза в день. Вместо транексамовой кислоты также можно использовать 5% аминокапроновую по 50 мг/кг (1 мл/кг) 4 раза/сутки через рот или 4—5 г однократно (80—100 мл), затем по грамму (20 мл) каждые 1 —2 ч с учетом противопоказаний (взрослым не следует назначать более 20 г в течение суток, детям не более 200 мг/кг в сутки).

С профилактической целью при хирургических вмешательствах, травмах и родах у таких пациентов применяют заместительную терапию концентратами фибриногена или плазмой. Используют следующие коммерческие препараты концентраты фибриногена в рекомендованных производителями дозировках, СЗП (10—15 мл/кг), криопреципитат (1—2 дозы/10 кг). При обычном течении послеоперационного (послеродового) перио­да следует продолжить применение криоконцентратов фибриногена (0,5—1,0 доза/10 кг) или СЗП (3—5 мл/кг). Применение концентратов фибриногена устраняет или значимо уменьшает пролонгацию в коагу­ляционных тестах, что является доказательством эффективности про­водимой терапии.

При геморрагическом синдроме, обусловленном дисфибриногенемией, не следует применять препараты, потенциально способные снизить функцию тромбоцитов, гепатотоксичные, а также криосупернатантную плазму.

При тромбозах, обусловленных протромботической дисфибриногенемией, пролонгированное назначение антикоагулянтов (в том числе и непрямого действия) или антиагрегантов применяют, но далеко не всегда, а при травмах, операциях, родах для снижения риска развития тромботических эпизодов следует применять антикоагулянты у таких больных в профилактических или лечебных дозировках.

Прогноз при дисфибриногемии

В большинстве случаен качественных аномалий синтеза фибриноге­на прогноз благоприятный. Были описаны тяжелые геморрагии после травм, операций и родив у больных с этим дефектом гемостаза.