Дисфибриногенемия
При дисфибриногенемиях концентрация фибриногена в плазме нормальная, а клинические проявления (геморрагический или политромботический синдромы) обусловлены генетически опосредованной неполноценностью молекулы фибриногена. Довольно часто аномалии молекулы фибриногена протекают с умеренными проявлениями кровоточивости или даже бессимптомно.
Описано более 300 документированных аномалий молекулы фибриногена, но дисфибриногенемии, по всей видимости, встречаются гораздо чаще. Однако даже приближенные значения распространенности этого генетического нарушения определить сложно, поскольку весьма часто встречаются бессимптомные варианты этой патологии.
Классификация дисфибриногенемии
С патогенетических позиций все генетические аномалии, обусловливающие дисфибриногенемии, можно разделить на три большие группы.
Аномалии, вызывающие кровоточивость: а) нарушение аминокислотной последовательности в месте отщепления фибринопептида А, что препятствует образованию фибрина- 6) дефекты строения фибриногена, обусловливающие нарушение поперечной сшивки фибрина фактором ХІІІ, клинически связанные с плохим заживлением ран- в) аномалии, обусловливающие медленное отщепление фибринопептидов.
Аномалии, которые являются причиной гиперкоагуляционных нарушений: а) дефект полимеризации вследствие нарушения отщепления фибринопептида В- б) генетические отклонения, вызывающие нарушения связывания с плазминогеном и неполноценный лизис плазмином- в) структурные аномалии, обусловливающие недостаточную связь фибриногена с тромбином, вследствие чего пролонгируются прокоагулянтные свойства тромбина- г) мутации, обусловливающие гиперпродукцию фибриногена.
Генетические аномалии, которые не имеют клинических проявлений.
Симптомы дисфиброногенемии
Молекула фибриногена задействована в коагуляционном и тромбоцитарных звеньях системы гемостаза, а также фибринолизе, поэтому аномалии синтеза полипептидных цепей этой крупной молекулы могут проявляться самыми разнообразными нарушениями: геморрагиями (как правило, умеренными), а также тромботическими нарушениями. У таких пациентов можно обнаружить носовые кровотечения, меноррагии, спонтанное образование синяков, продолжительные кровотечения при незначительных разрезах кожи, плохое заживление ран, петехиальную сыпь, а также геморрагии после хирургических вмешательств и родов. У новорожденных с качественными аномалиями синтеза фибриногена нередко наблюдаются кровотечения из пупочной раны. В ряде клинических ситуаций четко прослеживается семейный характер геморрагического синдрома. Рецидивы геморрагий на фоне аномалий синтеза фибриногена, обусловливающие анемизацию, в клинической практике гематолога встречаются крайне редко. Довольно часто дисфибриногенемии протекают без существенных геморрагических проявлений, поэтому примерно у половины пациентов это нарушение является случайной находкой при лабораторном обследовании.
При тромбогенных дисфибриногенемиях наблюдаются тромбозы, инфаркты, инсульты, невынашивание беременности.
Лабораторная диагностика дисфибриногенемии
При дисфибриногенемиях концентрация фибриногена в плазме крови может быть нормальной, высокой или сниженной. При подобных нарушениях часто обнаруживается значительное расхождение между хронометрическим (метод Клауса: снижение) и иммунологическими (турбидиметрический, нефелометрический- чаще значения нормальные или близки к нормативным) методами детекции фибриногена.
При качественных аномалиях синтеза фибриногена можно обнаружить удлинение в различных коагуляционных тестах: АПТВ, тромбиновом, релтилазовом, анцистроновом, протромбиновом. Часто бывает также увеличена длительность кровотечения. Наибольшую чувствительность к данному нарушению демонстрирует тромбиновый тест. Для повышения чувствительности этого метода к выявлению дисфибриногенемий следует использовать слабый тромбин (с коагуляционной активностью не короче 25 с). При аномалии фибриногена Oslo I наблюдается укорочение тромбинового времени.
Для выявления некоторых вариантов аномального фибриногена может оказать помощь оценка лизиса сгустка эуглобулинов. Следует учитывать, что этот метод исследования является довольно грубым и неточным за счет значительного влияния исходной концентрации фибриногена на результаты лизиса.
Генетические исследовании также оказывают помощь в диагностике аномалий синтеза фибриногена. Однако при интерпретации таких исследований следует быть готовым к нередкому несоответствию фенотипических проявлений и генетических изменений. Обнаружение известных и неизвестных мутаций на сегодняшний день может быть выполнено в условиях специализированной научно-исследовательской лаборатории. Такое исследование подтверждает диагноз и может предоставить информацию о носителях мутации среди родственников. Генетическое тестирование имеет практическое значение для выявления тромбогенных дефектов синтеза молекулы фибриногена.
Лечение дисфибриногенемии
При бессимптомном течении качественных аномалий синтеза фибриногена, а также умеренно выраженном геморрагическом синдроме какое-либо лечение не применяют, однако при геморрагических инсультах, желудочно-кишечных кровотечениях или развитии анемизируюших рецидивов геморрагий применяют СЗП по 10—15 мл/кг или концентраты фибриногена. При меноррагиях или носовых кровотечениях, обусловленных этим заболеванием, в качестве гемостатической терапии часто бывает достаточно назначить транексамовую кислоту (Транексам) через рот в дозе 10-20 мг/кг, т.е. взрослым примерно 0,50— 1,25 г три раза в день. Вместо транексамовой кислоты также можно использовать 5% аминокапроновую по 50 мг/кг (1 мл/кг) 4 раза/сутки через рот или 4—5 г однократно (80—100 мл), затем по грамму (20 мл) каждые 1 —2 ч с учетом противопоказаний (взрослым не следует назначать более 20 г в течение суток, детям не более 200 мг/кг в сутки).
С профилактической целью при хирургических вмешательствах, травмах и родах у таких пациентов применяют заместительную терапию концентратами фибриногена или плазмой. Используют следующие коммерческие препараты концентраты фибриногена в рекомендованных производителями дозировках, СЗП (10—15 мл/кг), криопреципитат (1—2 дозы/10 кг). При обычном течении послеоперационного (послеродового) периода следует продолжить применение криоконцентратов фибриногена (0,5—1,0 доза/10 кг) или СЗП (3—5 мл/кг). Применение концентратов фибриногена устраняет или значимо уменьшает пролонгацию в коагуляционных тестах, что является доказательством эффективности проводимой терапии.
При геморрагическом синдроме, обусловленном дисфибриногенемией, не следует применять препараты, потенциально способные снизить функцию тромбоцитов, гепатотоксичные, а также криосупернатантную плазму.
При тромбозах, обусловленных протромботической дисфибриногенемией, пролонгированное назначение антикоагулянтов (в том числе и непрямого действия) или антиагрегантов применяют, но далеко не всегда, а при травмах, операциях, родах для снижения риска развития тромботических эпизодов следует применять антикоагулянты у таких больных в профилактических или лечебных дозировках.
Прогноз при дисфибриногемии
В большинстве случаен качественных аномалий синтеза фибриногена прогноз благоприятный. Были описаны тяжелые геморрагии после травм, операций и родив у больных с этим дефектом гемостаза.
