Афибриногенемия

Принято разделять наследственные аномалии синтеза фибриногена на 2 типа: количественные (гипо- и афибриногенемии) и качественные (дисфибриногенемии). Следует отметить условность и патогенетиче­скую неполноценность такого разделения, поскольку при генетически обусловленном снижении концентрации фибриногена синтезируется аномальная молекула, т.е. количественный дефект всегда является дисфибриногенемией.

Афибриногенемия и гипофибриногенемия — это редкие геморра­гические заболевания, в основе которых разнообразные мутации трех генов, ответственных за синтез различных цепей коагуляционного фактора 1, а также нарушения трансляции, секреции и другие аномалии синтеза молекулы. Несмотря на наличие выраженных изме­нений в ряде коагуляционных тестов, довольно часто количественные аномалии синтеза фибриногена протекают с умеренными проявления­ми кровоточивости или даже бессимптомно.

История изучения

Первыми, кто описал геморрагический диатез, обусловленный недостаточностью синтеза фибриногена, были F. Rabe и E. Solomon (1920). В 1935 г. E. Risak ввел термин фибринопения для обозначе­ния недостаточной концентрации этого протеина. Позднее, в 1938 г., R.G. Macfarlane и М. В. Lond представили детальное клиническое описание и диагностику афибриногенемии. Следует отметить, что уже до работы этих авторов были многочисленные публикации, в которых тяжелый, а в ряде ситуаций фатальный, геморрагический синдром авторами объяснялся недостаточным синтезом фибриногена. По всей видимости, большинство опубликованных в начале XX века подобных клинических случаев явились следствием вторичных гемостатических дефектов часто сопровождающих патологию печени или коагулопатию потребления, поскольку при наследственных аномалиях синтеза фибриногена фатальный геморрагический синдром встречается доволь­но редко. Аутосомный характер наследования афибриногенемии был описан в 1951 году [C. C. de Silva].

Распространенность

Распространенность грубых врожденных дефектов синтеза фибри­ногена в популяции примерно 1 -2 случая на 1 млн человек. В регионах, где распространены браки между кровными род­ственниками, частота этой патологии возрастает. Описано 150 семей, члены которых имели афибриногенемию.

Классификация

Гипо- и афибриногенемия бывают врожденными и приобретенны­ми. Приобретенные гипофибриногенемия с патогенетических позиций могут быть разделены на те, что обусловлены неполноценностью син­теза этого коагуляционного фактора, расходом его в ходе внутрисосудистой коагуляции, а также па те, что возникли вследствие применения тромболитических препаратов.

Аспекты патогенеза

В основе большинства гипо- и афибриногенемий — различные гене­тические аномалии генов, которые локализованы на длинном плече 4-й хромосомы. Гипофибриногенемию нередко объясняют гетерозиготным носительством гена афибриногенемии. Для гипо- и афибриногенемии весьма характерен аутосомно-рецессивный вариант наследования.

Описаны более 70 генетических нарушений, обусловливающих количественные аномалии синтеза фибриногена, среди которых наиболее часто встречаются большие делеции, рамочные и нонсенс-мутации. Кроме того, описаны клинические наблюдения количественных аномалий синтеза фибриногена вслед­ствие генетически опосредованного нарушения секреции молекулы.

Приобретенные аномалии синтеза обусловлены печеночной патоло­гией и нередко сопровождают тяжело протекающие гепатиты различной этиологии и циррозы печени. При ДВС-синдроме снижение концентрации этого коагуляционного фактора обусловлено его потреблением. При тромболитической терапии содержание фибриногена сни­жается за счет его протеолитической деградации.

Симптомы афибриногенемии

Примерно у половины пациентов, имеющих количественные ано­малии синтеза фибриногена, не бывает какой-либо симптоматики или геморрагические проявления наблюдаются крайне редко и с клинических позиций они малозначимы. У другой половины пациентов в анамнезе можно обнаружить носовые кровотечения, меноррагии, спонтанное образование синяков, продолжительные кровотечения при незначительных разрезах кожи, желудочно-кишечные, почеч­ные, а также геморрагии после хирургических вмешательств и родов. Рецидивирующий геморрагический синдром при количественных аномалиях синтеза фибриногена, обусловливающий анемизацию, в клинической практике встречаются довольно редко, У части паци­ентов с геморрагическим синдромом вследствие гипофибриногенемии выраженность кровоточивости зависит от глубины снижения фибриногена. Спонтанные геморрагии у таких пациентов наблюда­ются при концентрации этого протеина меньше 0,5 г/л. У новорожден­ных при афибриногенемии часто развиваются кровотечения из пуповины.

При гипофибриногенемиях, обусловленных патологией пече­ни, геморрагический синдром значительно более тяжелый в сравнении с наследуемыми нарушениями.

Лабораторная диагностика афибриногенемии

При количественных аномалиях синтеза фибриногена обнаруживают снижение уровня фибриногена различными методиками, разработан­ными для его детекции: хронометрическим, грави­метрическим (метод Рутберг) и различными иммунологическими (нефелометрический, турбидиметрический). Кроме того, при подобных коагулопатиях можно обнаружить гипокоагуляцию в следующих лабо­раторных тестах: АЧТВ, протромбиновом, тромбиновом, рептилазовом. Как правило, гипокоагуляция в указанных лабора­торных тестах наблюдается при снижении концентрации фибриногена ниже 1 г/л. Чаще и глубже других при подобных патологиях нару­шается тромбиновый тест. Кроме того, при количественных аномалиях синтеза фибриногена часто бывает увеличена длительность кровотече­ния. При афибриногенемии образования сгустка в лабораторных тестах не происходит.

Нормальные значения уровня фибриногена от 2,0 до 4,0 г/л для евро­пейцев и представителей монголоидной расы и от 1,8 до 3,6 г/л для тем­нокожих выходцев из Африки. Гипофибриногенемией сле­дует называть состояния с концентрацией фибриногена 0,1 – 1,5 г/л.

Генетические исследования также оказывают помощь в диагностике аномалий синтеза фибриногена. Выявление известных и неизвест­ных мутаций на сегодняшний день может быть выполнено в условиях специализированной научно-исследовательской лаборатории. Такое исследование подтверждает диагноз и может предоставить информацию о носителях мутации среди родственников.

Особенности диагностики

Диагностика афибриногенемий не представляет существен­ных затруднений, поскольку хронометрические, иммунологические и гравиметрические методы определения уровня фибриногена доступ­ны и распространены повсеместно. Наследственный геморрагический диатез вследствие снижения концентрации фибриногена называют гипофибриногенемией, а в случае полного его отсутствия (

Наследственные количественные аномалии синтеза фибриногена необходимо дифференцировать с приобретенными. При тяжелых гепа­титах и циррозах часто наблюдается снижение фибри­ногена, что сочетается с другими клиническими и лабораторными проявлениями нарушения белково-синтетической функции печени. Снижение уровня фибриногена вследствие коагулопатии потребления или в результате действия фибринолитиков легко уточняется при ана­лизе клинической ситуации. Уровень фибриногена иногда снижается при лечении Е-аспарагиназой.

Выраженность нарушений при афибриногенемии в коагуляционных тестах различна при разном уровне фибриногена. При глубокой гипофибриногенемии выраженность гипокоагуляции в АПТВ/АЧТВ и протромбиновом тестах менее выражена, чем при патологии печени, когда наблюдается значительная гипокоагуляция за счет дополнительного дефекта синтеза коагуляционного фактора V и сочетанного нарушения карбоксилирования коагуляционных факторов протромбинового комплекса (II, X, VII, IX). При гепаринотерапии значительно удлиняется время образования фибрина в тромбиновом тесте.

Лечение афибриногенемии

При бессимптомном течении афибриногенемии, а также умеренно выраженном геморрагическом синдроме какое-либо лечение не применяют. При развитии кровотечений на фоне афибриногенемии (желудочно-кишечного, геморрагического инсульта и ряда других), а также для профилактики рецидивов подобных опасных геморрагий применяют свежезамороженную плазму по 10—15 мл/кг, концен­траты фибриногена. При меноррагиях или носо­вых кровотечениях, Обусловленных этим заболеванием, в качестве гемостатической терапии часто бывает достаточно назначить транексамовую кислоту (Транексам, Цикло-Ф) перорально 10—20 мг/кг, т.е. взрослым примерно 0,50—1,25 г трижды/день. Вместо транексамовой кислоты также можно использовать 5% аминокапроновую по 50 мг/кг (1 мл/кг) 4 раза в сутки перорально или 4—5 г однократно (80—100 мл), затем по грамму (20 мл) каждые 1—2 ч с учетом противопоказаний (взрослым не следует назначать более 20 г в течение суток, детям не более 200 мг/кг/сутки).

С профилактической целью при операциях, трав­мах и родах у пациентов с афибриногенемией применяют заместительную терапию концентратами фибриногена или плазмой. Используют коммерческие препараты, свежезаморожен­ную плазму (10-15 мл/кг), криопреципитат (доза криопреципитата содержит примерно 250 мг фибриногена, 1—2 дозы/10 кг). При обычном течении послеоперационного (послеродового) периода следует продол­жить применение концентратов фибриногена (0,5— 1,0 доза/10 кг) или СЗП (3—5 мл/кг), однако следует помнить, что для осуществления нормального гемостаза при этой патологии концентрация фибриногена не должна бьть ниже 1,0 г/л, поэтому кратность применения указанных выше гемопрепаратов должна быть обоснована результатами ежедневного лабораторного мониторинга уровня этого протеина (инфузии, если нет потребления, обычно назначают один раз в 2—3 дня). Концентрацию фибриногена при нормальном течении послеоперационного периода достаточно удер­живать в диапазоне 1,0—2,0 г/л в течение 5—14 сут.

При геморрагическом синдроме не следует при­менять препараты, потенциально способные снизить функцию тромбо­цитов.

Прогноз при афибриногенемии

При своевременной диагностике и корректном лечении в большин­стве случаев количественных аномалий синтеза фибриногена прогноз благоприятный. Описанные случаи гибели пациентов с количественны­ми аномалиями синтеза фибриногена обусловлены внутричерепными геморрагиями или послеоперационными кровотечениями.