Диагностический подход при обследовании больного с гиперкальциемией - гиперкальциемия
При обследовании больного с гиперкальциемией важно помнить, что симптомы, обусловленные самой гиперкальциемией, имеют неопределенный и неспецифический характер и не зависят от причины данного состояния. Выраженность симптомов и многих клинических проявлений обычно пропорциональна степени повышения сывороточной концентрации кальция и не позволяет судить об этиологии гиперкальциемии. Точный диагноз причины гиперкальциемии имеет большое значение в случаях, когда необходимо применить рациональный подход к лечению основного заболевания. Во многих ситуациях диагноз может быть поставлен или исключен на основании тщательно собранного анамнеза или детального физикального обследования. Тем не менее, нередко бывает, что основное заболевание не установлено, а данные клинического и даже рентгенологического исследования противоречивы- в таком случае дифференциальная диагностика гиперкальциемии должна основываться на результатах комплексного биохимического исследования. Оно должно быть направлено на выявление потенциальной причины повышения сывороточной концентрации кальция.
Как уже указывалось ранее, частота возникновения гиперкальциемии у стационарных и амбулаторных больных неодинакова. Эти различия следует иметь в виду при диагностике.
РАК
Рак является наиболее распространенной причиной гиперкальциемии у больных стационара — приблизительно у 10 % больных с новообразованиями на определенных этапах болезни возникает повышение сывороточной концентрации кальция. У лиц, получающих лечение амбулаторно, появившиеся недавно гиперкальциемии при отсутствии внешних признаков тяжелого заболевания нередко связана со злокачественными новообразованиями, и это оправдывает диагностический поиск, направленный на выявление новообразований. Обследование должно быть ориентировано прежде всего на те виды опухоли, которые протекают с метастазированием в кости и гиперкальциемией. Деструкция кости и последующая гиперкальциемии при раке могут быть обусловлены различными причинами- наиболее распространенной является остеолитическое метастазирование в кости. Основными источниками метастазирования являются первичные новообразования молочной железы, бронхов, почек и щитовидной железы. У больных с деструкцией кости в результате метастазирования опухоли отмечается одновременное повышение сывороточной концентрации и кальция, и фосфора.
Гиперкальциемия может иметь место у больных раком, у которых метастатическое поражение костей не обнаруживается ни при рентгенологическом исследовании, ни при тщательном гистологическом исследовании костей во время аутопсии. Гиперкаль-циемия в данном случае может быть обусловлена различными механизмами, включая секрецию ПТГ-подобных полипептидов, простагландинов, фактора активности остеокластов и остеолитических стеринов.
Первичные опухоли, секретирующие полипептиды, по действию напоминающие существующие в организме гормоны, относят к неэндокринным гормонпродуцирующим опухолям. Некоторые первичные раковые опухоли могут синтезировать ПТГ-подобный полипептид, который вызывает гиперкальциемию и сопутствующую гипофосфатемию- этот синдром получил название псевдогипопаратиреоза. Он представляет собой наиболее распространенный эндокринный синдром, связанный с раком бронхов, который наиболее часто происходит из клеток плоского эпителия. Секретируемое этими неэндокринными опухолями и-ПТГ-подобное вещество по своим иммунологическим свойствам может отличаться от гормона, обнаруживаемого в сыворотке крови больных первичным гиперпаратиреозом, однако в некоторых радиоиммунологических методиках могут отмечаться перекрестные реакции. В таком случае концентрация и-ПТГ может быть повышена или не соответствовать исследуемой одновременно концентрации кальция. Отличие псевдогиперпаратиреоза от первичного гиперпаратиреоза имеет большое значение, поскольку в первом случае у больного может быть небольшая, протекающая относительно бессимптомно опухоль. У некоторых пациентов псевдогиперпаратиреоз можно отличить от первичного гиперпаратиреоза на основании исследования кислотно-основного состояния.
У больных с гиперкальциемией, обусловленной первичным гиперпаратиреозом, имеется тенденция к метаболическому ацидозу (снижение концентрации бикарбоната в плазме крови и повышение концентрации хлоридов), в то время как гиперкальцие-мия, вызванная другими причинами, включая псевдогиперпаратиреоз, сопровождается метаболическим алкалозом (высокая концентрация бикарбоната и низкая концентрация хлоридов в плазме крови).
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
Первичный гиперпаратиреоз является распространенной причиной гиперкальциемии- точная диагностика этого синдрома имеет важное значение, поскольку он поддается хирургическому лечению. Обычно первичный гиперпаратиреоз обусловлен аденомой одной из околощитовидных желез, реже — гиперплазией всех 4 желез и еще реже — раковой опухолью.
Классическими клиническими проявлениями первичного гиперпаратиреоза раньше считали «окостенение, «амнеобразование и боли в животе», однако в последние годы частота диагностики этого синдрома возросла в связи с внедрением профилактических осмотров и выявлением бессимптомной гиперкальциемии. Современные данные свидетельствуют о том, что более чем у 75% больных первичным гиперпаратиреозом заболевание протекает бессимптомно. Частота подтвержденного диагноза первичного гиперпаратиреоза у здоровых индивидов по данным профилактических обследований составляет от 1 до 4 случаев на 1000. Сообщается также, что частота артериальной гипертензии у больных с заболеваниями околощитовидных желез в 2 раза выше, чем в общей популяции.
Наличие при первичном гиперпаратиреозе симптомов, характерных для камнеобразования в почках или нарушений метаболизма в костях, обычно связывают с типом опухоли. Согласно этой концепции, медленно растущие опухоли вызывают камне-образование в почках, в то время как более агрессивные, быстро растущие опухоли вызывают нарушение обмена в костной ткани. Метаболические нарушения в костях, наблюдаемые у больных гиперпаратиреозом, протекают в форме фиброзного остеита. Это заболевание может сопровождаться болями, но может протекать и бессимптомно, обнаруживаясь при рентгенологическом исследовании.
Чаще всего рентгенологические признаки поражения костей заключаются в появлении поднадкостничных эрозий в костях кисти и фалангах пальцев, кроме того, могут поражаться кости черепа и трубчатые кости. В трубчатых костях поражения могут иметь вид кист, которые клинически могут проявляться в виде небеспокоящих больного опухолевидных образований или патологических переломов. Частота первичного гиперпаратиреоза у женщин выше, чем у мужчин, причем в обеих группах заболевание чаще развивается в возрасте от 40 до 70 лет. Первичный гиперпаратиреоз может быть проявлением синдрома одновременного поражения нескольких желез внутренней секреции, связанного с акромегалией.
В проведенных недавно исследованиях Lafferty обнаружил, что наиболее информативными лабораторными методами исследования (в порядке убывания диагностической ценности) являются определение сывороточной концентрации хлоридов, кальция, гематокрита, концентрации фосфора и и-ПТГ. Многомерный дискриминантный анализ результатов исследования сывороточных концентраций кальция, фосфора, хлоридов и гематокрита дает возможность отличить первичный гиперпаратиреоз от других причин гиперкальциемии с точностью, составляющей 98%.
ТИАЗИДНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Возникновение гиперкальциемии средней степени выраженности отмечается у многих больных, получающих диуретики группы тиазидов. Тиазиды отличаются от других диуретиков тем, что они усиливают реабсорбцию кальция а почечных канальцах. Их влияние на всасывание кальция (в кишечнике у здоровых индивидов точно не определено. Всасывание кальция в кишечнике во время лечения либо не изменяется, либо незначительно повышается. Некоторое повышение концентрации общего кальция у больных, получающих тиазиды, может быть отражением увеличения кальция, связанного с белком, что является следствием обусловленного приемом диуретиков уменьшения объема внеклеточной жидкости и связанного с этим (повышения концентрации общего белка. Возникновение значительной гиперкальциемии (более 2,75 ммоль/л) у больных, получающих тиазидные диуретики, требует немедленной отмены этих препаратов.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ (МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ, ЛЕЙКОЗЫ, БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)
Гиперкальциемия является частым осложнением различных злокачественных заболеваний крови. Приблизительно у 50% больных миеломной болезнью на некоторых этапах заболеваний возникает гиперкальциемия. Она представляет собой избыточное повышение содержания кальция, возникающее за счет изменения сывороточной концентрации белка или распространенного поражения костей. Из лимфоидных клеток больного миеломной болезнью было выделено растворимое вещество, способное стимулировать in vitro рассасывание кости остеокластами- это вещество не является ПТГ, простагландином или подобным витамину D стерином. Оно получило название фактора, повышающего активность остеокластов (ФАО). ФАО был также получен из лимфоидных клеток больных лимфомой Беркита и злокачественной лимфомой. По-видимому, эффект ФАО ограничивается костной системой, где в результате внедрения опухоли происходит его образование и вызываемый им локальный распад кости. Образование ФАО опухолевыми клетками и его влияние на обмен в костной ткани можно рассматривать как часть клеточной иммунологической реакции на новообразование. Есть данные, что при других злокачественных заболеваниях системы крови, включая лимфосаркому и болезнь Ходжкина, опухолевые клетки способны образовывать ПТГ-подобные пептиды и простагландины.
ИНТОКСИКАЦИЯ ВИТАМИНОМ D
Гиперкальциемия является серьезным осложнением длительного лечения витамином D и его различными моно- и дигидрокси-аналогами. Важное значение имеет тот факт, что при внимательном наблюдении за больным его осложнения можно избежать. Витамин D и его производные обладают кумулятивным токсическим эффектом. Гиперкальциемия при интоксикации витамином D возникает в результате повышения всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. У больных, получающих витамин D и его производные, предвидеть это осложнение можно на основании изменений суточной экскреции кальция.
САРКОИДОЗ
У больных саркоидозом гиперкальциемия представляет собой редкое осложнение и появляется обычно при тяжелой и распространенной форме заболевания, однако и в данном случае отнюдь не является обязательным признаком. По данным литературы, частота возникновения гиперкальциемии при саркоидозе широко варьирует как в пределах одной страны, так и в различных странах. Раньше считали, что гиперкальциемия возникает в результате повышенной чувствительности ко всем эффектам холекальциферола- в настоящее время стало очевидным, что она обусловлена нарушениями регуляции и избыточной продукцией 1,25-ДГХК (11]. Избыточное образование 1,25-ДГХК, по-видимому, имеет внепочечную природу и, возможно, происходит в макрофагах, которые вовлекаются в патологический процесс.
В литературе описано большое число больных, у которых отмечается сочетание первичного гиперпаратиреоза и саркоидоза- однако мало вероятно, что между этими состояниями имеются прямые этиологические взаимосвязи.
ТИРЕОТОКСИКОЗ
Гиперкальциемия при тиреотоксикозе может быть как непосредственным осложнением основного заболевания, так и проявлением связанного с ним первичного гиперпаратиреоза. Механизм возникновения гиперкальциемии, являющейся осложнением гипертиреоза, неясен. Тем не менее известно, что тироксин оказывает непосредственное влияние на процесс мобилизации кальция в костях.
Есть сообщения о сочетании гипертиреоза и первичного гиперпаратиреоза, Которое, вероятнее всего, не является вариантом множественного эндокринного аденоматозда или гиперплазии эндокринных желез.
СИНДРОМ БЕРНЕТТА (МОЛОЧНО-ЩЕЛОЧНОЙ СИНДРОМ)
Признаками синдрома Бернетта, который в прошлом имел относительно высокую распространенность, являются гиперкальциемия и метаболический алкалоз. Синдром возникал у лиц с болями в животе, обусловленными пептической язвой, которые обычно употребляли избыточное количество молока и всасывающихся щелочей- кроме того, эти больные обычно имели в анамнезе нарушения со стороны почек. Обычно гиперкальциемия исчезала после прекращения приема избыточного количества молока и щелочей. В настоящее время молочно-щелочной синдром стал относительно редким явлением, по-видимому, в результате изменения тактики лечения пептических язв и прежде всего использования невсасывающихся щелочей. Однако синдром по-прежнему встречается при самолечении у больных с пептическими язвами, которые принимают патентованные антацидные препараты, содержащие карбонат кальция. У таких больных вероятно развитие гиперкальциемии и почечной недостаточности.
Механизм возникновения гиперкальциемии при этом синдроме сложен. В нем участвуют такие факторы, как повышение уровня всасывания кальция в кишечнике и уменьшение почечной экскреции кальция и бикарбоната. Прием усваиваемых щелочей, таких как карбонат кальция, сам по себе может вызывать поражение почек.
Диагностическими критериями синдрома являются указания на прием щелочей в анамнезе и характерные изменения лабораторных анализов, включая гяперкальциемию, метаболический алкалоз и определенные нарушения функции почек.
МНОЖЕСТВЕННЫЙ АДЕНОМАТОЗ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ
Гиперкальциемия, связанная с гиперплазией или аденомой околощитовидных желез, представляет собой известное, но редкое явление у больных с аденомой гипофиза. Взаимосвязь между этими железами, а также причина редкого сочетания указанных изменений с островковоклеточной аденомой поджелудочной железу точно не установлены. Согласно общепринятому мнению, сочетание акромегалии с гиперпаратиреозом является проявлением синдрома «множественного аденоматоза эндокринных желез» или «полиэндокринного аденоматоза». Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, имеет высокую степень проявления и характеризуется повышением активности многих эндокринных желез. Наиболее распространенными нарушениями, обнаруженными в исследовании 5 семей, страдающих этим синдромом, являлись (в порядке снижения частоты возникновения): гиперкальциемия, опухоли поджелудочной железы, пептические язвы и опухоли гипофиза. Синдром встречается настолько редко, что эндокринологическое исследование гипофизарно-адреналовой системы у больных с первичным гиперпаратиреозом оправдано только при определенных клинических показаниях.
ПОРАЖЕНИЕ КОСТЕЙ ПРИ БОЛЕЗНИ ПЕДЖЕТА
Гиперкальциемия у больных костной формой болезни Педжета (деформирующий остеит) является редким осложнением и возникает фактически только в случаях, когда больной обездвижен или прикован к постели. Гиперкальциемия связана со значительным повышением уровня обмена в костях и нарушением баланса между рассасыванием и отложением кальция в костях в результате иммобилизации. Частота возникновения гиперкальциемии при болезни Педжета определяет необходимость регулярных исследований сывороточной концентрации кальция у больных этим заболеванием, которые в силу различных причин становятся обездвиженными (инсульт, пневмония, инфаркт миокарда).
ТРЕТИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
Согласно определению, третичный гиперпаратиреоз представляет собой гиперкальциемию, которая развивается в результате избыточной секреции ПТГ у больного с длительно существующей гипокальциемией, обычно обусловленной хроническими заболеваниями почек или желудочно-кишечного тракта. В этом случае все 4 околощитовидные железы увеличиваются в размерах и могут функционировать автономно, не реагируя на изменения концентрации циркулирующего кальция. У больных с хронической почечной недостаточностью концентрация сывороточного имму-нореактивного паратгормона (и-ПТГ) значительно увеличивается и существенно превышает таковую у больных с первичным гиперпаратиреозом. Столь выраженное повышение концентрации и-ПТГ отчасти обусловлено недостаточным выведением из циркуляторного русла биологически неактивных пептидных фрагментов в результате нарушения функции почек. У этих пациентов отмечается также повышение уровня секреции ПТГ.
СЕМЕЙНАЯ ГИПОКАЛЬЦИУРИЧЕСКАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ
Эта редкая, не влияющая на продолжительность жизни, доброкачественная семейная патология была открыта в последнее десятилетие. Она наследуется как аутосомно-доминантный признак и передается всем потомкам. Симптомы заболевания, если они имеются, выражены незначительно и носят неспецифический характер- к ним относятся утомляемость, мышечная слабость, нервозность, эмоциональные расстройства и нарушения памяти. Частота возникновения переломов, образования камней в почках и появления септических язв у больных этим синдромом такая же, как и в общей популяции. Обычно сывороточная концентрация и-ПТГ не снижается и может даже быть повышенной, что сочетается иногда с повышением уровня экскреции «нефрогенного» цАМФ. В противоположность другим формам гиперкальциемии диагностическим признаком этого состояния является низкая экскреция кальция по отношению к его сывороточной концентрации. Другим признаком этого редкого заболевания является гипермагниемия- при первичном гиперпаратиреозе сывороточная концентрация магния не увеличена. Важность выявления больных с этим редким семейным синдромом обусловлена тем, что-оно позволяет избежать эксплоративной операции по поводу аденомы околощитовидных желез и консервативного лечения гиперкальциемии.
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ
У новорожденных гиперкальциемия встречается в легкой и тяжелой формах, представляющих собой два различных патологических процесса. Легкая форма связана с избыточным употреблением с пищей витамина D или повышенной чувствительностью к нему, однако возможно, что определенную роль в развитии этого» состояния играет изменение выделения кальция с калом. Тяжелая форма встречается редко и представляет собой синдром, характеризующийся такими признаками, как «карликоподобное» лицо, задержка умственного развития, остеосклероз, гиперкальциурия, гиперкальциемия, нефрокальциноз и уремия- механизм, развития этой формы гиперкальциемии неизвестен.
АДРЕНОКОРТИКАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
У больных с адренокортикальной недостаточностью может иметь место гиперкальциемия, частота возникновения которой близка к частоте возникновения гипернатриемии- тем не менее гиперкальциемия может быть единственным проявлением нарушений электролитного баланса при этом состоянии. Механизм возникновения гиперкальциемии при адренокортикальной недостаточности точно не установлен.
ИММОБИЛИЗАЦИЯ
Повышение сывороточной концентрации кальция может возникать при длительной иммобилизации, хотя это встречается крайне редко.
