Замедление эритропоэза из-за недостаточности или нарушения обмена его диетических факторов - анемия дифференциальный диагноз
ДЕФИЦИТ БЕЛКА В ДИЕТЕ ИЛИ ПОВЫШЕНИЕ ЕГО ПОТЕРЬ ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
Длительное замедление эритропоэза приводит к развитию более или менее выраженной анемии с уменьшенным или нормальным числом ретикулоцитов. Нередко одновременно с анемией возникают лейкопения и тромбоцитопения. Морфологические свойства эритроцита определяются характером нарушения метаболизма. При одновременном нарушении метаболизма фолиевой кислоты и витамина B12 объем эритроцитов становится больше, а при нарушении обмена железа — меньше нормального. Длительное пребывание на диете с недостаточным содержанием белка приводит к развитию анемии, даже в тех случаях, когда диета оказывается в калорийном отношении полноценной.
Подобного рода анемии нередко встречаются при квашиоркоре — частой болезни детей Африки, Центральной и Южной Америки. Калорийные потребности организма при этом типе анемии покрываются за счет углеводов. Одновременно с анемией отмечаются замедление роста и гипоальбуминемия. В более тяжелых случаях у больных развиваются гипопротеинемические отеки, асцит. Если дефицит белка в диете не сочетается с дефицитом витаминов и железа, анемия оказывается обычно нормохромной и умеренно выраженной (Fink, 1968). Ретикулоцитарный криз и гематологическое выздоровление в подобных случаях наступают только после назначения богатой белком диеты.
Возникновение ретикулоцитарного криза указывает, что костный мозг в функциональном отношении является полноценным. Замедление эритропоэза при анемии, возникающей под влиянием уменьшенного содержания белка в диете, обусловлено, очевидно, недостаточной стимуляцией костного мозга. Если одновременно с дефицитом белка в диете отмечается также дефицит железа и фолиевой кислоты, анемия оказывается обычно тяжелой и гематологическое выздоровление при ней достигается только после приема белка, железа и фолиевой кислоты.
Анемия, вызванная уменьшенным содержанием белка в организме, нередко встречается и у взрослых. У больных алиментарной дистрофией она возникает чаще всего вследствие недостаточного содержания белка в диете, у большинства других больных — вследствие повышенных потерь белка в желудочно-кишечном тракте (Виноградова М. А, 1968). У здорового человека в просвет желудочно-кишечного тракта поступает ежедневно около 10% белков, содержащихся в плазме крови. При болезнях, перечисленных в приложении 1-2, ежедневная потеря белков плазмы через желудочно-кишечный тракт заметно увеличивается и достигает в тяжелых случаях 60% их общего содержания в сосудистой системе. Когда скорость потери белков из организма превышает скорость их синтеза, развивается гипопротеинемия, которая является отражением дефицита белка также во внесосудистом и внутриклеточном пространствах организма. Недостаточность белка в организме является одной из причин развития анемии при болезнях и синдромах, перечисленных в приложении 1-2. Мы хотели бы еще раз подчеркнуть, что содержание белка в диете этих больных может быть нормальным или даже повышенным и что дефицит белка в организме при указанных болезнях развивается под влиянием других факторов. В последние годы удалось установить влияние указанных факторов на механизмы развития также и железодефицитных анемий.
ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА B12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ НАРУШЕНИЕ ИХ МЕТАБОЛИЗМА
Доставка в костный мозг факторов, необходимых для нормального кроветворения, в значительной мере зависит от процессов переваривания и всасывания пищевых веществ, т. е. жиров, белков, углеводов, витаминов и электролитов. Интегральная функция желудочно-кишечного тракта определяется состоянием желудка, печени, желчных путей, поджелудочной железы, тонкой кишки и ее лимфатических и кровеносных сосудов. Более или менее выраженное нарушение интегральной функции приводит к развитию синдрома недостаточности всасывания, который проявляется в клинике стеатореей, диареей, дефицитом витаминов и электролитов с соответствующими клиническими признаками нарушения их обмена. Для дифференциального диагноза анемий особенно большое значение имеет выявление нарушений обмена железа, витамина B12 и фолиевой кислоты.
Дефицит витамина B12. Термин «витамин B12» принят для обозначения всех кобаламинов и в то же время служит для обозначения одного из них, используемого как лекарственное средство. Витамин B12 (цианокобаламин) содержится только в белках животного происхождения. Суточная потребность в нем не превышает 1 мкг. В ничтожных количествах витамин B12 синтезируется в толстой кишке, однако он не может быть усвоен организмом, так как всасывание его возможно только в дистальном отделе подвздошной кишки. Механизм всасывания полностью не изучен. Известно только, что после освобождения из диетического белка витамин B12 связывается с «внутренним фактором» Касла, который выделяется париетальными клетками желудка, и что этот комплекс абсорбируется на микроворсинках подвздошной кишки. Всасывание происходит только в присутствии солей кальция и при нейтральной реакции среды. Связь витамина B12 с «внутренним фактором» весьма прочна- она может быть разрушена бактериальной флорой.
После всасывания витамин B12 поступает в кровь, где связывается с транскобаламинами. Одна часть его откладывается в печени, другая остается в кровяной плазме и межклеточной жидкости, из которых он потребляется клетками. Общие запасы его в организме составляют примерно 4 мг. Примерно 99% потребностей организма обеспечивается механизмами активного и 1% — пассивного всасывания витамина.
Неспособность слизистой оболочки подвздошной кишки всасывать витамин B12 может быть врожденной (синдром Гресбека—Имерслунда) или приобретенной (приложение 1-3).
Всасывание витамина B12 нарушается при болезнях, протекающих с повышением кислотности в подвздошной кишке, при нарушениях переваривания диетического белка, при потреблении освободившегося витамина B12 бактериями или паразитами, обитающими в проксимальных отделах тонкой кишки, после резекции дистального отдела подвздошной кишки, при поражении ее слизистой оболочки опухолью, при облучении и воспалении. Тяжесть нарушений всасывательной функции при лучевой болезни зависит от дозы облучения. Всасывательная функция тонкой кишки заметно нарушается также при выраженной недостаточности белка в диете (например, при квашиоркоре), под влиянием регулярных приемов алкоголя и некоторых лекарственных средств (неомицин, ПАСК, колхицин).
Кобаламины принимают участие почти во всех известных процессах обмена веществ. Они необходимы для нормального роста, гемопоэза, для поддержания нормальной функции клеток нервной системы и синтеза ДНК в клетке. Недостаточность всасывания этих веществ примерно в 90% случаев определяется неспособностью слизистой оболочки желудка секретировать энзим, известный под названием «внутренний фактор».
Эта форма недостаточности витамина B12 давно известна в клинике под названием «пернициозная анемия», или «болезнь Аддисона—Бирмера». Этим же термином обозначается анемия, обусловленная блокадой активности внутреннего фактора выработанными против него антителами.
Дефицит витамина B12 другого происхождения клинически неотличим от пернициозной анемии. Хотя причины его, как уже отмечалось, весьма многочисленны, встречается он значительно реже, чем пернициозная анемия, вызванная недостаточностью секреции или инактивацией внутреннего фактора. В дальнейшем все формы дефицита витамина B12 независимо от их происхождения обозначаются для краткости термином «пернициозная анемия».
Диагноз пернициозной анемии в некоторых случаях может быть поставлен предположительно по внешнему виду больного. Особенно характерными признаками являются седые волосы и желтоватый цвет кожи у человека среднего возраста, жалующегося на головокружение, одышку и резкое понижение толерантности к физической нагрузке, на парестезии в конечностях и склонность к диарее. Больные выглядят обычно хорошо упитанными, хотя многие из них все же предъявляют жалобы на похудание. В более тяжелых случаях удается обнаружить сглаживание сосочков языка, признаки глоссита, умеренное увеличение селезенки и отек лодыжек, обусловленный либо гипопротеинемией, либо нарушением проницаемости капилляров под влиянием анемии (местные отеки).
Болезнь начинается обычно незаметно чаще всего в возрасте около 40 лет. Болеют как мужчины, так и женщины. Многие клинические проявления могут быть объяснены анемией.
Изменения нервной системы обнаруживаются примерно у 80%-больных. Они проявляются парестезиями, нарушением координации движений, глубокой и вибрационной чувствительности, ослаблением, а иногда и полным отсутствием сухожильных рефлексов. В самых легких случаях больные жалуются на онемение конечностей, на покалывание в конечностях. В более тяжелых случаях наблюдаются нарушение походки, неспособность застегивать пуговицы, сохранять равновесие в позе Ромберга и выполнять другие координированные движения. В самых тяжелых случаях болезни отмечаются потери зрения, отсутствие сухожильных рефлексов, параплегия, нарушение функции мочевого пузыря и прямой кишки. Иногда наблюдаются изменения личности с развитием галлюцинаций, потерей памяти и ориентации. Неврологические нарушения при дефиците витамина B12 объясняются поражением периферических нервов, задних и боковых столбов спинного мозга.
Почти в каждом случае пернициозной анемии обнаруживается отсутствие свободной соляной кислоты в желудочном соке или резкое понижение скорости его секреции. Ахлоргидрия и низкое часовое напряжение секреции желудочного сока обнаруживаются как во время обострения болезни, так и после наступившей ремиссии. Неспособность секретировать свободную соляную кислоту после подкожной инъекции пентагастрина является одним из наиболее важных диагностических признаков пернициозной анемии. Отсутствие свободной соляной кислоты благоприятствует бактериальному обсеменению тонкой кишки. Значительная часть так называемых ахилических поносов при пернициозной анемии вызывается сопутствующим дисбактериозом, который может заметно увеличить дефицит витамина B12 в организме больного пернициозной анемией.
Пункция костного мозга во время рецидива болезни выявляет мегалобластический тип эритропоэза. В мазке всегда обнаруживается большое количество промегалобластов, базофильных и полихроматофильных мегалобластов. Последние сохраняются и после исчезновения анемии (по показателям периферической крови). В мазке костного мозга всегда содержится большее или меньшее число клеток, находящихся в состоянии митоза. Мегалобластический костный мозг переходит в нормобластический примерно через 1—2 дня после инъекции нескольких миллиграммов витамина B12. Гигантские метамиелоциты и полисегментированыые нейтрофилы являются вторым характерным признаком дефицита витамина B12 или фолиевой кислоты в организме. Этот признак более устойчив. Он сохраняется в течение некоторого времени и после начала специфической терапии.
В каждом случае неосложпенной и нелеченой пернициозной анемии в периферической крови обнаруживается макроцитоз и гиперхромия. Средний объем эритроцитов почти всегда превышает 100 мкм3. Средняя концентрация гемоглобина в эритроците обычно увеличивается и превышает 30—35%. В мазке периферической крови всегда обнаруживаются анизоцитоз, пойкилоцитоз и овальные макроциты, а в более тяжелых случаях — нормобласты. Характерным признаком дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты считают также присутствие в мазке крови гиперсегментированных гранулоцитов. Содержание витамина B12 в крови больных нелеченой пернициозной анемией резко понижено я редко достигает 200 пг/мл, а в некоторых случаях оказывается даже ниже 100 пг/мл. Содержание непрямого билирубина в крови умеренно повышено.
Суммируя изложенное, можно сказать, что главными диагностическими признаками анемии, вызванной дефицитом витамина B12, являются следующие: макроцитоз и гиперхромия эритроцитов, мегалобластический тип эритропоэза, ахлоргидрия, резистентная к пентагастрину, признаки поражения задних и боковых столбов спинного мозга. Диагноз подтверждается способностью витамина B12 вызывать ретикулоцитарный криз и изменять мегалобластический тип эритропоэза на нормобластический. Антитела к внутреннему фактору обнаруживаются часто, но не в каждом случае болезни.
Пернициозная анемия у детей в одних случаях не отличается от аналогичной болезни у взрослых, в других — развивается вследствие избирательной неспособности слизистой оболочки желудка секретировать внутренний фактор. Слизистая оболочка желудка у этих больных имеет нормальное гистологическое строение и способна вырабатывать свободную соляную кислоту. Антител к внутреннему фактору у этих больных не было обнаружено (Mclntyre et al., 1965). После парентерального назначения витамина B12 наступает ремиссия. Если лечение прекратить, развивается рецидив болезни.
Дефицит витамина B12 наблюдается иногда у детей, слизистая ободочка желудка которых способна секретировать в свободную соляную кислоту, и внутренний фактор. Гистологически она не отличается от нормальной слизистой оболочки. Иммунологически внутренний фактор этих больных не отличается от внутреннего фактора здоровых, но функционально он неполноценен, так как не влияет на всасывание витамина B12 в тонкой кишке (Katz et al., 1972). У всех больных отмечена протеинурия. Недостаточность всасывания витамина B12 в подобных случаях связывается с аномалией строения слизистой оболочки подвздошной кишки (Мае Kenzie et al., 1972). Описанный тип нарушения всасываемости витамина B12 принято обозначать термином «синдром Гресбека — Имерслунда».
Клиническая картина пернициозной анемии может наблюдаться даже у больных с нормальным содержанием витамина B12 в кровяной сыворотке. Gimpert, Jakob, Hitzig (1975) наблюдали ее у членов одной и той же семьи. Возникновение дефицита витамина В12 в подобных случаях объясняется недостаточностью транскобаламина II в крови больных.
После гастрэктомии организм полностью лишается клеток слизистой, вырабатывающих внутренний фактор. Больные, перенесшие гастрэктомию, как и больные пернициозной анемией, нуждаются в регулярном назначении витамина B12. Если они не получают его, то через 5—7 лет после гастрэктомии у больных появляются признаки дефицита витамина B12. После частичной резекции желудка эти признаки появляются через значительно большие промежутки времени и не у всех, а только у части больных. Полупериод выведения витамина B12 составляет в среднем 1 год. Этим и объясняется весьма позднее развитие признаков его дефицита у оперированных.
Синдром приводящей петли развивается иногда у больных, перенесших резекцию желудка по способу Бильрот II и его модификациям. Застой кишечного содержимого, понижение кислотности желудочного сока способствуют усиленному росту бактерий в приводящей петле. Бактериальное обсеменение тонкой кишки бывает настолько тяжелым, что населяющие ее бактерии выступают конкурентными антагонистами внутреннего фактора за обладание витамином B12. Выздоровление достигается посредством подавления кишечной флоры антибиотиками. Сказанное относится и к бактериальной флоре, развивающейся в тонкой кишке при ее дивертикулитах. Широкий лентец также способен усваивать витамин B12, вызывая характерную клиническую картину его дефицита в организме. После дегельминтизации полное выздоровление больного наступает без дополнительной терапии.
Дефицит витамина B12 наблюдается иногда при заболеваниях дистального отрезка подвздошной кишки, перечисленных в приложении 1-3. Запасы витамина B12 в организме достаточно велики, а потребность в нем весьма незначительна. По этой причине диета с незначительным количеством белка животного происхождения эффективно предупреждает развитие гиповитаминоза.
Фолиевая кислота. Термин «фолиевая кислота» применяется для обозначения группы веществ, одно из которых — птерилглутамовая кислота — принимает участие в межуточном обмене человека. Фолиевая кислота содержится почти во всех пищевых веществах, особенно много ее в печени и в листьях растений. Фолиевая кислота быстро разрушается при нагревании, поэтому ее содержание в диете в значительной мере зависит от способа приготовления пищи. После освобождения из комплекса с диетическими белками фолиевая кислота всасывается в тощей кишке.
Запасы фолиевой кислоты в организме весьма незначительны,, поэтому клинические признаки макроцитарной анемии появляются спустя всего лишь несколько недель после исключения ее из диеты или через 3—4 мес после начала выраженных нарушений ее всасывания.
Дефицит фолиевой кислоты в организме развивается обычно либо вследствие недостаточного содержания ее в диете, либо вследствие нарушения ее всасывания в проксимальных отделах тощей кишки (приложение 1-4). В большинстве случаев наблюдается одновременное действие обоих факторов.
По нашим наблюдениям, дефицит фолиевой кислоты встречается почти постоянно при целиакии-спру, которая протекает с поражением главным образом начального отрезка тощей кишки. Дефицит фолиевой кислоты постоянно наблюдался нами при опухолях начального отдела тощей кишки (лимфосаркома, лимфогранулематоз), при язве тощей кишки. Резекция тощей кишки всегда приводит к развитию клинических признаков ее дефицита, так же как резекция подвздошной кишки — к дефициту витамина B12. Дефицит фолиевой кислоты развивается также и при диффузных поражениях кишечника, наблюдающихся при амилоидозе, болезни Уиппла, склеродермии. Бактериальное обсеменение тонкой кишки не оказывает заметного влияния на всасываемость фолиевой кислоты. Нарушается она под влиянием алкоголя, противосудорожных и противозачаточных средств.
Мегалобластическая анемия нередко развивается у детей, вскармливающихся молоком с недостаточным содержанием фолиевой кислоты, потребность в которой во время беременности резко возрастает. Дефицит фолиевой кислоты в организме беременной начинается обычно с появления гиперсегментированных нейтрофилов. Появление в периферической крови мегалобластов в случае тяжелой гемолитической анемии объясняется дефицитом фолиевой кислоты, развивающимся в связи с повышенным потреблением ее делящимися клетками костного мозга. Описаны и врожденные дефекты всасываемости фолиевой кислоты, при которых мегалобластическая анемия сочетается обычно с эпилепсией, замедлением умственного развития и другими признаками поражения нервной системы.
Анемия при дефиците фолиевой кислоты в организме по гематологическим показателям идентична анемии, возникающей при дефиците витамина B12. Сравниваемые анемии отличаются друг от друга по сопутствующим признакам. Резистентная к пентагастрину ахлоргидрия встречается почти в каждом случае анемии, вызванной дефицитом витамина B12. Секреция свободной соляной кислоты при фолиеводефицитной анемии сохраняется.
Резко выраженная диарея и нерезко выраженные признаки поражения нервной системы характерны для анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты. Анемия, обусловленная дефицитом витамина B12, протекает обычно с отчетливо выраженными признаками поражения задних и боковых столбов спинного мозга. Диарея и другие признаки синдрома недостаточности всасывания выражены при ней весьма умеренно. В диагностически неясных случаях сомнение разрешается определением концентрации витамина B12 в крови или проведением пробы Шиллинга.
Принцип пробы Шиллинга заключается в следующем. Испытуемый принимает внутрь радиоактивный витамин В12 (обычно 0,5 мкКи 57Со-цианокобаламина). Одновременно он получает внутримышечно 1 мг обычного витамина B12. Если в моче испытуемого, собранной в течение суток, количество радиоактивного витамина B12 меньше 7% принятой внутрь дозы, можно утверждать, что всасывание витамина В12 у него нарушено. В случаях сомнительного результата пробу повторяют, но на этот раз одновременно с радиоактивным витамином B12 назначают 60 мг внутреннего фактора, полученного из желудка свиньи. Нормальное содержание витамина В12 в суточной моче при втором варианте пробы свидетельствует о том, что всасываемость витамина B12 улучшилась за счет добавления внутреннего фактора.
Проводя пробу Шиллинга, необходимо иметь в виду зависимость ее результатов от выраженности бактериального обсеменения тонкой кишки, которое нередко наблюдается при дивертикулитах и синдроме приводящей петли. Поэтому больным, перенесшим резекцию желудка и имеющим признаки синдрома недостаточности всасывания, пробу Шиллинга рекомендуется проводить только после 10—12-дневного курса терапии тетрациклином или 6—8-дневного курса терапии энтероседивом или рифадином.
Труднее установить диагноз пернициозной анемии у больных с признаками поражения нервной системы, которые уже получали терапию витамином B12 или фолиевой кислотой и у которых мегалобластический тип эритропоэза уже сменился нормобластическим. В подобных случаях значительную помощь оказывает определение свободной соляной кислоты в желудочном соке. Если назначение пентагастрина сопровождается появлением свободной соляной кислоты, диагноз пернициозной анемии можно считать почти исключенным. Если ахлоргидрия сохраняется, рекомендуется произвести пробу Шиллинга, которая оценивает способность слизистой оболочки подвздошной кишки испытуемого всасывать меченый витамин B12.
