Ингибиторы хемотаксиса, лечение больных - система фагоцитоза и болезни, связанные с нарушениями ее функций

Синдром рецидивирующих инфекций и IgE-гипериммуноглобулинемии

Клинический синдром, характеризующийся необычной подверженностью тяжелым стафилококковым инфекциям, хроническими кожными поражениями, похожими на экзему и холодными абсцессами, впервые был описан в 1966 г. под названием синдрома Джоба. Несколько лет спустя у двух мальчиков с хроническим дерматитом и рецидивирующими абсцессами легких, кожи и суставов, вызванными главным образом стафилококками, были выявлены необычайно высокие уровни IgE, что позволило заподозрить взаимосвязь между дерматитом, резко повышенным уровнем IgE и подверженностью тяжелой стафилококковой инфекции. У многих (но не у всех) больных с резко повышенным уровнем IgE и рецидивирующими инфекциями снижен хемотаксис нейтрофилов и моноцитов. Для них характерны рецидивирующие стафилококковые инфекции, целлюит, подкожные и глубокие мышечные абсцессы.

Волосы больных с синдромом IgE-гипериммуноглобулинемии часто имеют рыжий цвет. Вместе с тем сочетание рецидивирующих стафилококковых инфекций, нарушения хемотаксиса фагоцитов и IgE-гипериммуноглобулинемии встречается у мужчин и женщин, взрослых и детей с любым цветом волос. Взаимосвязь между нарушениями хемотаксиса и такими явлениями, как экзема и атопический дерматит, выражена весьма слабо- вместе с тем эти нарушения четко связаны с IgE-гипериммуноглобулинемией и рецидивирующими инфекциями. Выраженность нарушений хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов у больных с синдромом IgE-гипериммуноглобулинемии весьма широко варьирует- способность нейтрофилов отвечать на хемотаксические стимулы может быть очень низкой, слегка сниженной или не изменяется. В материале, взятом из очагов поражения у больных с синдромом рецидивирующих инфекций и IgE-гипериммуноглобулинемии, не содержатся нейтрофилы- с другой стороны, замедленное скопление фагоцитов может играть определенную роль в патогенезе этих поражений. Обычно тяжелые бактериальные инфекции развиваются уже в первые месяцы жизни в связи с развитием пневматоцеле, особенно тяжело протекают заболевания легких. В таких случаях нередко возникает необходимость в хирургическом удалении пораженных участков легочной ткани. Высказано предположение о генетической природе заболевания, поскольку повторные инфекции и резко повышенный уровень IgE были отмечены одновременно у нескольких членов одной семьи.

В сыворотке больных с синдромом IgE-гипериммуноглобулинемии обнаруживаются IgE-антитела к золотистому стафилококку- более того, IgE-антитела к бактериальным антигенам были впервые выявлены именно у таких больных. Тяжело протекающие инфекции могут быть вызваны и другими видами микроорганизмов. Тот факт, что у больных с крайне повышенным уровнем IgE развиваются менингит и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , дает основание предполагать, что в основе заболевания лежит нарушение клеточного иммунитета.

Другие нарушения двигательной функции лейкоцитов

У больных с синдромом неподвижных ресничек (Картагенера) нарушена функция реснитчатого эпителия дыхательных путей. Они склонны к рецидивирующему синуситу и инфекциям нижних дыхательных путей, у них часто обнаруживается нарушение хемотаксической функции нейтрофилов. Изменения хемотаксиса и функции реснитчатого эпителия дыхательной системы могут быть обнаружены и у больных, не страдающих синдромом Картагенера- аномалия реснитчатого эпителия дает основание предполагать, что в основе его активности и передвижения нейтрофилов лежат общие физиологические механизмы. Нарушения фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов встречаются у новорожденных, у которых длительно не отпадал остаток пуповины и которые страдали повторными тяжелыми бактериальными инфекциями- аналогичные изменения были выявлены у больного с нарушением функции прикрепления нейтрофилов (болезнь Анкора или дефицит гликопротеина 180).

На мембране нейтрофилов у него отсутствовал поверхностный гликопротеин с относительной молекулярной массой около 180 г. С помощью моноклональных антител удалось идентифицировать этот гликопротеин как рецептор для комплементарных опсокинов. Он имеет отношение и к процессу прилипания нейтрофилов. В его отсутствие они теряют способность прилипать к стеклу или пластику in vitro. Нарушения прилипания могут играть роль в увеличении числа гранулоцитов в периферической крови.

Синдром Швахмана проявляется недостаточностью функции поджелудочной железы и метафизарной хондродисплазией. Для больных характерно снижение хемотаксиса нейтрофилов и склонность к повторным инфекциям. Нарушения хемотаксиса отмечаются как у больных, так и у их родителей- таким образом, дисфункция нейтрофилов, подобно другим проявлениям синдрома Швахмана, может наследоваться по рецессивному типу.

Транзиторные нарушения двигательной функции нейтрофилов

Транзиторные нарушения хемотаксиса нейтрофилов встречаются при целом ряде клинических состояний. Например, их подвижность уменьшается у детей, больных корью, однако после исчезновения сыпи и улучшения клинического состояния она нормализуется. Хемотаксис изменяется у реципиентов трансплантатов костного мозга во время реакций «трансплантат против хозяина». Его транзиторные нарушения наблюдаются у больных с генерализованными бактериальными инфекциями. Хемотаксис снижается при выраженной белково-энергетической недостаточности, при которой дети очень восприимчивы к бактериальным, грибковым и вирусным инфекциям. Такая восприимчивость объясняется тем, что у них снижается выработка антител, клеточный иммунитет, уровни компонентов комплемента и способность лейкоцитов к внутриклеточному уничтожению бактерий и грибов.

Ингибиторы хемотаксиса

Нарушения хемотаксиса, в основе которых лежат клеточные дефекты, и нарушения, вызванные циркулирующими ингибиторами, проявляются однотипно, т. е. рецидивами тяжело протекающих инфекций кожи и нижних дыхательных путей. Ингибитором хемотаксиса вполне может служить полимерная форма IgA, поскольку циркулирующий ингибитор его был выявлен у некоторых больных с повышенными уровнями этого класса иммуноглобулинов. Этот иммуноглобулин по отношению к нейтрофилам IgA обладает цитофильным свойством. Другие факторы, присутствующие в плазме, также способны угнетать хемотаксис, они обнаружены при разнообразных клинических состояниях. Например, у больных с синдромом Вискотта—Олдрича повышен уровень циркулирующих факторов, имеющих лимфоцитарное происхождение и угнетающих хемотаксис нейтрофилов и моноцитов. В плазме здоровых лиц присутствуют физиологические ингибиторы хемотаксиса. При некоторых болезнях, например при лимфогранулематозе, уровень этих белков может повышаться. Повышением уровней циркулирующих ингибиторов хемотаксиса можно частично объяснить и отсутствие гиперчувствительности замедленного типа при таких состояниях, как цирроз или саркоидоз. Циркулирующие ингибиторы могут подавлять миграцию моноцитов к месту введения антигена при проведении кожных тестов, что объясняет отсутствие проявлений гиперчувствительности замедленного типа, несмотря на нормальное распознавание антигена.

Недостаточность хемотаксических факторов

Результатом отсутствия потенциальных хемотаксических факторов может быть нарушение процессов хемотаксиса. Поскольку большинство его изученных факторов представляет собой компоненты комплемента, то неудивительно, что у больных, страдающих недостаточностью или нарушениями функции комплемента, нарушен и хемотаксис. Из этих дефектов следует отметить отсутствие компонентов СЗ и С5 и гиперкатаболизм СЗ. При нарушениях в системе комплемента часто развиваются тяжелые инфекции с поражением многих органов и систем, вызванные инкапсулированными грамположительными и грамотрицательными бактериями. Снижение уровня иммуноглобулинов и недостаточность компонентов комплемента приводят к нарушениям хемотаксиса в силу того, что иммуноглобулины участвуют в образовании биологически активных факторов из компонентов комплемента.

Хемотаксические компоненты С3 и С5 образуются при активации как альтернативного, так и классического пути. В связи с этим для больных с недостаточностью начальных компонентов комплемента (C1, С4, С2) не характерны необычно тяжелые или рецидивирующие инфекции. В противоположность этому больные с недостаточностью С5 страдают тяжелыми хроническими инфекциями и с трудом поддаются лечению антибактериальными средствами. Плазма больных с недостаточностью С5 обладает нормальной опсонизирующей активностью (поскольку главным источником опсонизирующей активности, связанной с комплементом, служит компонент С3), но практически не обладает хемотаксической активностью.

Лечение больных при нарушениях процесса фагоцитоза

Снижение при ХГБ способности фагоцитов к внутриклеточному перевариванию бактерий позволило разработать более совершенные методы лечения больных с нарушениями функции фагоцитарной системы. Они чрезвычайно восприимчивы к рецидивирующим инфекциям мягких тканей и костей, вызванным стафилококками, грамотрицательными аэробными бактериями и грибами. Разнообразие микробных агентов, вызывающих тяжелые заболевания у этой группы больных, весьма затрудняет проведение профилактических мероприятий, поэтому все усилия необходимо направлять на идентификацию микроорганизма. Для достижения лечебного эффекта антибактериальное лечение следует начинать рано, проводить интенсивно и длительно. Абсцессы у больных с дисфункцией фагоцитов нередко приходится вскрывать. Сапрофитные или низковирулентные микроорганизмы в инфекционных очагах у этих больных имеют столь же серьезное значение, что и высокопатогенные виды.

В тех случаях, если в основе нарушения хемотаксиса лежит какое-либо системное заболевание, по мере усиленного лечения, направленного на него, часто повышается сопротивляемость инфекциям. Например, затуханию экзематозных поражений кожи сопутствует уменьшение вероятности развития глубоких абсцессов. Нормализация функции фагоцитов часто совпадает по времени с клиническим выздоровлением больного после тяжелой формы экземы, травмы или генерализованной инфекции.

Хроническая анемия часто осложняет ХГБ, но гемотрансфузии связаны с повышенной опасностью, поскольку эти больные становятся носителями очень редкого генотипа системы Келл. называемого Ко. Гемотрансфузия практически неизменно приводит к изоиммунизации.
При угрожающих жизни инфекциях больным с ХГБ и другими видами нарушений функции фагоцитов, не поддающимся лечению антибактериальными средствами, в качестве вспомогательной терапии можно перелить лейкоциты от здоровых доноров. С теоретической точки зрения, их извлечения можно добиться путем успешного замещения миелоцитарных клеток-предшественников при трансплантации костного мозга от здоровых доноров, совместимых по системе HLA и в смешанной культуре лимфоцитов. Больным ХГБ и с дефицитом гликопротеина 180 был пересажен костный мозг.

Список литературы

Недостаточность миелопероксидазы

Аттапп A. J., Hong R. Disorders of the T-cell system. — In: Immunologic Disorders in Infants and Children/Eds. E. R. Stiehm. V. A. Fulginiti-2-nd-ed. — Philadelphia: W. B. Saunders, 1980, p. 286.
Tiadden J. W., Stewart W. E. (eds). The Lymphokines. — Clifton, N. J.- Humana Press 1981.
Horowitz S. D., Hong R. The Pathogenesis and Treatment of Immunodeficiency. — Basel: S. Karger, 1977.
Moretta L. (ed). Lymphocytes. — I Seminar. Hematol., 1984, 21- 223.
Moretta L., Fanci A. S. (eds.). Lymphocytes. II Seminar-Hematol., 1985, 22:1.
Ochs H. D., Wedwood E. R. J. Disorders of the B-cell system.. — In: Immunologic Disorders in Infants and Children/E. R. Stiehm 2-nd ed. — Philadelphia: W. B. Saunders, 1980, p. 239.
Oxelius V. A. Chronic infections in a family with hereditary deficiency of IgG and IgG4. — Clin. Exp. Immunol., 1974, 17:19.
Purtillo D. J. Epstein—Barr virus induced oncogenesis in immune deficient individuals. — Lancet, 1980, 1:300.
Reinherz E. L., Geha R., Rappeport J. M. et al. Reconstitution after transplantation with T-lymphocyte depleted HLA haplotype—mismatched bone marrow for severe combined immunodeficiency. — Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 1982, 79:6047.
Reisner Y., Kapoor N., Kirkpatrick D. et al. Transplantation of severe combined immunodeficiency with HLA-A, B, D, Dr incompatible parental marrow cells fractionated by soybean agglutinin and sheep red blood cells. — Blood, 1983, 61:341.
Rosen F. S., Cooper M. D., Wedgwood R. J. P. The primary immunodeficiencies (First of two partes). —N. Engl. J. Med., 1984, 311:235.
Rosen F. S., Cooper M. D., Wedwood R. J. P. The primary immunodeficiencies (Second of two parts). N. Engl. J. Med, 1984, 311:300.
Shannon К - М ., Ammann A. J. Aquired immune deficiency syndrome in childhood. — J. Pediatr., 1985, 106:332..

Хемотаксис

Donabediar H., Gallin J. I. Two inhibitors of neutrophil chemotaxis are produced by hyperimmunoglobulin E—Recurrent infection syndrome mononuclear cells exposed to heat killed Staphylococci. — Infect. Immun., 1983, 40, 1030.
Gallin J. I., Quie P. G. (eds.) Leukocyte Chemotaxis: Methods, Physiology, and Clinical Implications. New York: Raven Press, 1978.
Gallin J. I., Wright D. G., Malech H. L. et al. Disorders of chemotaxis. — Ann. Intern. Med., 1980, 92, 520.
Schopfer K., Boerlocher K., Price P. et al. Staphylococcal IgE antibodies, hyperimmunoglobulin E and staphylococcus infection. — N. Engl. J. Med., 1979, 300, 835.
Snyderman R., Pike M. C. Disorders of leukocyte chemotaxis. — Pediatr. Clin. North. Am., 1977, 24, 377.

Функция фагоцитов

Babior В . М . Oxygen-dependent microbial killing by phagocytes. — N. Engl. J.
Med., 1978, 298, 659. Cohn Z. A., Morse S. I. Functional and metabolic properties of polymorphonuclear
leukocytes. I. Observations on the requirements and consequences of particle ingestion. — J. Exp. Med., I960, 111, 667. Elsback P., Weiss J. A re-evaluation of the roles of the O₂-dependent and O₂-in-dependent microbicidal systems of phagocytes. — Rev. Inf. Dis., 1983, 5, 843.
Klebanoff S. J., Clark R. A. (eds.) The Neutrophil: Function and Clinical Disorders. Amsterdam: Elsevier/North Holland, 1978.
Root R. K., Cohen M. S. The microbicidal mechanisms of human neutrophils and eosinophils. — Rev. Inf. Dis., 1981, 3, 565.

Другие аномалии

Anderson D. C, Schmalstieg F. C, Arnout M. A. et al. Abnormalities of polymorphonuclear leukocyte function associated with a hereditable deficiency of a high molecular weight surface glycoprotein (GP 138). — J. Clin. Invest., 1984, 74, 536.
Eliasson R., Mossberg В ., Camner P. et al. The immobile cilia syndrome: A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. — N. Engl. J. Med., 1977, 297, 1.