Лечение преждевременного полового развития - преждевременное половое развитие

Лечение преждевременного полового развития преследует две основные цели:
Подавление развития вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и его родителей.

Снижение темпов костного созревания, позволяющее улучшить ростовой прогноз.

 К лечению должны быть предъявлены два основные требования: отсутствие токсического влияния используемых препаратов и обратимость их гормоноподавляющего эффекта.

Агонисты ЛГ-РГ в лечении истинного преждевременного полового развития

Значительный прогресс в лечении истинного преждевременного полового развития был достигнут с введением в клиническую практику агонистов (аналогов ЛГ-РГ). Химическое замещение в молекуле природного люлиберина различных аминокислот в положении 6 приводит к увеличению сродства к рецепторам ЛГ-РГ и повышению резистентности к разрушающим его энзимам. Это увеличивает биологическую активность пептидов и продолжительность их действия. Постоянное введение агонистов, поддерживающих их стойкую повышенную концентрацию в циркуляции, приводит к десенситизации гонадотрофов гипофиза, снижению секреции гонадотропных гормонов и, в конечном итоге, к снижению секреции половых стероидов. Подобный механизм действия ЛГ-РГ при постоянном его введении лежит в основе клинического применения агонистов в лечении истинного преждевременного полового развития.

Видео: Преждевременное половое развитие у детей. Клиническое значение оценки полового развития в педиатрии

Все аналоги ЛГ-РГ являются декапептидами и подвержены разрушающему действию пептидаз, поэтому пероральное введение оказывается неэффективным. Первые генерации аналогов вводились интраназально и подкожно, и поддержание их уровня на постоянной концентрации требовало многократного введения в течение суток, что создавало большие трудности и снижало эффективность лечения.
Революцией в лечении явилось создание депонированных препаратов агонистов ЛГ- РГ. В настоящее время на российском рынке представлено несколько препаратов депо-аналогов ЛГ-РГ. Наиболее оптимальным для лечения преждевременного полового развития является Диферелин, представленный фирмой Бофур Ипсен Интернасьональ. Препарат зарегистрирован в России, имеет показания для лечения преждевременного полового развития и с успехом используется в течение последних 3 лет. Активной молекулой в Диферелине является трипторелин - синтетический аналог, в котором произведена замена аминокислоты L-глицин в позиции 6 на Д-триптофан. В результате этого изменения трипторелин обладает высокой способностью связываться с ЛГ-РГ рецепторами в гипофизе и более устойчив к разрушающему воздействию пептидаз. Полученная молекула в 100 раз активнее натурального пептида и действует более продолжительное время.

Активный компонент трипторелин введен в состав микросфер, содержащих лактид-гликолид-полимер. Это обеспечивает медленное высвобождение активнодействующего трипторелина и поддержание постоянной его концентрации на протяжении 4 недель. Препарат вводится внутримышечно и представлен фирмой-изготовителем в виде готового к употреблению набора, в состав которого входит шприц, содержащий микрокапсулы и раствор-суспензию. Кратность введения - 1 раз в 28 дней. Доза препарата в среднем должна соответствовать 100 мкг/кг веса. В практике можно рекомендовать всем детям с весом более 20 кг вводить Диферелин 3,75 мг (полное содержание препарата в ампуле). Детям с весом меньше 20 кг следует вводить 1,8 мг Диферелина.
Для назначения терапии агонистами ЛГ-РГ должны быть использованы следующие критерии:
Подтверждение гонадотропинзависимого характера преждевременного полового развития (максимальный подъем ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ > 10 еД/л)
Быстрое прогрессирование клинических симптомов заболевания (ускорение костного возраста, опережающего фактический на 2 года и более, ускорение скорости pocтa>2SD за предшествующий год).
Наличие повторных менструаций у девочек до 7 лет и увеличение объема яичек у мальчиков > 8мл до 8 лет.
Медленно прогрессирующие формы преждевременного полового развития у девочек в возрасте после 5-6 лет не требуют терапии!

Диферелин начинает дисрегуляцию ЛГ-РГ рецепторов через 7 дней после инъекции и полностью блокирует их к концу 3-й недели. Это ведет к выраженному снижению уровня ЛГ, ФСГ и половых стероидов в плазме (рис. 26, 27). Сниженный уровень всех указанных параметров сохраняется на протяжении всего курса лечения при условии соблюдения кратности введения препарата каждые 28 дней. Достоверное снижение уровня гонадотропинов доказывается применением теста с короткоживущими аналогами ЛГ-РГ. В ходе теста отмечается снижение ответа ЛГ, ФСГ на стимуляцию по сравнению с исходным уровнем, зафиксированным до начала лечения.

Через 3 месяца после начала терапии отмечается отчетливый регресс вторичных половых признаков. У всех девочек прекращаются менструации, однако после первой инъекции возможна менструальная реакция. Уменьшается объем и интенсивность развития железистой ткани молочных желез, однако не следует ожидать их полного исчезновения. Достоверно снижается объем яичников и размеры матки, и к концу первого года лечения эти показатели могут соответствовать допубертатному уровню.

У мальчиков быстро исчезают эрекции, полностью исчезают акне на коже, улучшается поведение ребенка, снижается эмоциональная лабильность, эффективность, агрессивность. Стабилизируется развитие вторичного оволосения, но его полного исчезновения не происходит. На фоне лечения объем яичек у мальчиков не прогрессирует и к концу года терапии можно отметить уменьшение тестикулярного объема. Однако ни у одного из наблюдаемых нами мальчиков не отмечено снижение объема яичек до препубертатного уровня.

У детей обоего пола на фоне введения депо-аналогов через 1-1,5 года снижается скорость роста с 12-10 см/год до 4-5 см/год, что соответствует норме для фактического возраста ребенка. Параллельно с этим тормозится скелетное созревание. Следует отметить, что у детей, чей костный возраст до начала лечения достигал пубертатных значений (11,5 лет у девочек и 12-13 лет у мальчиков), прогресс костного созревания на фоне терапии прекращается. У детей с меньшим костным возрастом возможно его естественное прогрессирование (ежегодное увеличение на 1 год). К концу 3-го года лечения отношение костного возраста к хронологическому снижается. Это позволяет надеяться на значительное улучшение ростового прогноза после окончания терапии.

Видео: Елена Малышева. Причины слабой эрекции

Необходимо отметить, что подобные изменения более отчетливы у детей с ранним началом лечения, при костном возрасте, не превышающем 12 лет.
Важным аспектом терапии является быстрая обратимость гонадотропной супрессии и восстановление процессов полового созревания через 3-12 месяцев после отмены лечения.
Препарат хорошо переносится всеми больными, не имеет токсического влияния. За весь период наблюдения нами не отмечено никаких серьезных побочных эффектов, заставляющих прекратить терапию. В ряде случаев наблюдалось увеличение веса больных и вегетативные проявления по типу «приливов», которые проходили через 2-3 месяца терапии. При длительном применении препарата у детей отмечено снижение костной плотности (остеопения). Назначение препаратов кальция и Д3 улучшает минерализацию костной ткани. Необходимо отметить, что все нежелательные эффекты препарата объясняются быстрым снижением уровня половых стероидов и отмечаются только у детей с поздним началом лечения, когда высокий уровень половых гормонов имелся у ребенка в течение 2-3 лет.

Для лечения гонадотропиннезависимых форм преждевременного полового развития неопухолевого генеза используются препараты, блокирующие стероидную продукцию, влияющие на периферический метаболизм стероидов или конкурирующие с половыми стероидами на уровне рецепторов. При синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта - Брайцева терапию следует применять только при длительной гиперэстрогенемии, сопровождающейся частыми и массивными кровотечениями. С этой целью может применяться андрокур (ципротерон ацетат) в дозе 100 мг/сутки per os. При данном синдроме терапевтический эффект андрокура не связан с его гонадотропинподавляющим действием. Андрокур оказывает локальное контрэстрогеновое действие на эндометрий, что приводит к снижению процессов пролиферации и прекращению менструаций. Для снижения гиперэстрогенемии возможно также использование ингибитора ароматазной активности - тестолактона в дозе 20-40 мг/кг в сутки или тамоксифена, блокирующего рецепторы к эстрогенам. Необходимо отметить, что эта терапия носит пока экспериментальный характер. Методы терапии костных нарушений не разработаны, однако имеются сообщения о положительном эффекте бифосфонатов.

При тестотоксикозе возможно применение кетоконазола - противогрибкового препарата, ингибирующего стероидогенез на уровне 17-20 десмолазы (превращении 21-стероидов в 19-стероиды-андрогены). Препарат назначается в дозе 30 мкг/кг в сутки per os. Применение препарата может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью и нарушением функции печени. Используются также препараты с рецепторным антиандрогеновым действием: ципротерон ацетат, спиролактон, флутамид. Имеются данные об успешном применении сочетания антиандрогеновых и антиэстрогеновых препаратов: спиролактона и тестолактона. В отличие от кетоконазола, эти препараты не влияют на секрецию Т и его уровень в циркуляции. Однако его эффект на клетку блокирован спиролактоном, а тестолактон подавляет периферическую конверсию андрогенов в эстрогены, которые оказывают главный эффект на костную дифференцировку как в женском, так и в мужском организме. В тех случаях, когда лечение начинается поздно, при костном возрасте, достигшем 12-13 лет, может начаться процесс истинного преждевременного полового развития и потребуется терапия аналогами ЛГ-РГ.