Патогенез - спид
| Оглавление |
|---|
| СПИД |
| Эпидемиология |
| Патогенез |
| Клиника |
| Методы диагностики |
| Критерии диагноза и диагноз |
| Лечение |
| Профилактика |
Видео: Репликация ВИЧ (медицинская 3D-анимация)
Уникальность ВИЧ-инфекции заключается прежде всего в том, что при этой патологии избирательно поражается иммунная система, основная функция которой — обеспечение жизнеспособности организма.
Система иммунитета складывается из двух больших и сложных по своей структуре и функции компонентов — врожденного (естественного, неспецифического) и приобретенного (специфического) иммунитета.
Факторы врожденного иммунитета (неспецифической, естественной защиты) делятся на клеточные (мононуклеарные фагоциты, гранулоциты, киллерные клетки) и гуморальные (система комплемента, интерферон и др.). Они первыми принимают на себя удар при проникновении в организм патогенных микроорганизмов, при возникновении клеток-мутантов и т. д.
В дальнейшем в процесс борьбы с повреждающими агентами включаются факторы специфического иммунитета, осуществляющие целенаправленную борьбу с определенным, теперь уже установленным агрессором. Эти факторы отличаются высокой степенью специфичности и тоже делятся на клеточные и гуморальные. Клеточную защиту, регуляторные функции осуществляют Т-лимфоциты-хелперы и цитотоксические (старое название — Т-супрессоры), гуморальную — В-лимфоциты, ответственные за синтез антител.
Факторы неспецифического и специфического иммунитета функционируют в теснейшей взаимосвязи.
Взаимоотношения эти очень сложны и многогранны. В самых общих чертах они сводятся к следующему. Макрофаги и другие клетки «первого ряда защиты« поглощают (фагоцитируют) проникший в организм патоген, перерабатывают его на отдельные фрагменты, информацию о которых «сообщают» Т-лимфоцитам-хелперам (от англ to help — помогать), которые имеют две субпопуляции — Т-хелперы 1-го порядка и Т-хелперы 2-го порядка (соответственно Тх1 и Тх2), В свою очередь активированные Т-лимфоциты (Тх2) «помогают» В- лимфоцитам превращаться в плазматическую антителообразующую клетку и приступать к синтезу специфических антител различных классов, обладающих строго направленным действием. Одновременно Тх1 активируют деятельность цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8 +-лимфоцитов), распознающих и уничтожающих инфицированные и атипичные клетки, а также помогают макрофагам осуществлять реакции ГЗТ. Таким образом запускается каскад реакций, направленных на уничтожение проникшего в организм «врага», в развитии которых самую активную роль играют клеточные и гуморальные специфические и неспецифические факторы защиты, в частности, продуцируемые клетками различные цитокины (интерлейкины), интерферон и другие компоненты иммунной системы.
«Поломка» в любом звене этой сложной многофакторной системы приводит к несостоятельности иммунной защиты, более того, она может стать причиной развития патологических реакций и болезни.
ВИЧ обладает особой тропностью к Т-лимфоцитам-хелперам, что объясняется наличием у этих клеток особых гликопротеинов CD4+, которые в обычных условиях выполняют антигенраспознающуто функцию, но они же являются рецепторами для др120 ВИЧ-1 и др105 ВИЧ-2. В результате соединения CD4+ и вирусного др120 происходит блокирование сигналов от антигенпрезентующих клеток. В дальнейшем вирус проникает в клетку и размножается в ней. Дополнительным фактором, способствующим проникновению ВИЧ в клетку-мишень, являются хемокины CCR-5. Как оказалось, роль этих хемокинов весьма значительна: лица, устойчивые к инфицированию ВИЧ, имеют мутацию в гене, кодирующем рецептор CCR-5.
В зараженной клетке происходит цикл развития вируса (см. раздел «Этиология»), но ВИЧ в стадии провируса в геноме инфицированной клетки будет сохраняться до тех пор, пока не наступит активация этой клетки. Такими кофакторами, стимулирующими активность клеток, могут выступать другие вирусы (чаще всего ЦМВ, ВЭБ и вирусы простого герпеса), проникающие в инфицированную клетку, хотя возможно и обратное действие — активация дремлющих ЦМВ, ВЭБ и вируса простого герпеса ретровирусами. В роли кофакторов могут выступать стрессы, неполноценное питание и т. д. Как выяснилось, имеется связь между вероятностью инфицирования и тканевыми антигенами главного комплекса гистосовместимости. Активация инфицированных Т-лимфоцитов может наступить в результате действия некоторых цитокинов (например, фактора некроза опухоли — ФНО), неспецифических митогенов и др. Стимулировать репликацию ВИЧ могут метаболиты простейших и грибов, проникающих в организм.
Но рецепторами CD4, а также другими рецепторами к белкам ВИЧ обладают не только Т-хелперы: они имеются, хотя и в значительно меньшем количестве, у моноцитов, макрофагов, эпителиальных клеток кишечника (особенно прямой кишки), клеток Лангерганса, тимуса, лимфатических узлов, селезенки, клеток нейроглии ЦНС и т. д. Более того, в настоящее время есть основание утверждать, что штаммы ВИЧ, проникающие в организм, неоднородны. Так, есть лимфотропные штаммы, поражающие преимущественно Т-лимфоциты, есть макрофаготропные. Полагают, что при гомо- и гетеросексуальных контактах большее значение имеют лимфотропные штаммы, при переливании крови — макрофаготропные. Возможно, именно макрофаги доставляют ВИЧ в ЦНС, где он инфицирует определенные структуры. И если, размножаясь в активированном Т-лимфоците, вирус, покидая клетку, разрушает ее, то в макрофаге происходит полная сборка вирусных частиц, которые, выходя из клетки, не вызывают ее гибели. В макрофагах вирусы длительно сохраняются, оставаясь недоступными действию защитных факторов.
Нахождение вируса в дремлющем состоянии (провирус) в чувствительной клетке расценивается как носительство вируса. При активации клеток, в которых находился вирус, наступает бурное размножение и накопление вируса с последующим выходом его из клетки. В результате ВИЧ попадает в кровь и разносится во все органы и ткани, где имеются чувствительные клетки, т.е. наступает диссеминация вируса, которая и определяет основные проявления ранней фазы болезни: лихорадку и лимфаденопатию. Особенно бурно размножение ВИЧ происходит в Т-лимфоцитах, имеющих рецепторы CD4 + . Чем активнее функционирует эта клетка, тем активнее идет в ней размножение вируса. Процесс репликации вируса может протекать стремительно: за 5 мин в одной инфицированной клетке может образовываться до 5000 вирусных частиц. Срок жизни инфицированных Т-лимфоцитов значительно укорачивается.
Но не только гибелью зараженных клеток обусловлено прогрессирующее уменьшение количества CD4 +-лимфоцитов. Так, вирусный др41 участвует в формировании в организме инфицированного человека таких структур, как синцитий. При этом происходит слияние родственных клеток, в процесс могут вовлекаться не только инфицированные, но и интактные клетки. Клетки, образующие синцитий, теряют свою функциональную активность (в состав синцития могут входить несколько тысяч клеток).
Вирусы проникают и в костный мозг, где в результате их действия угнетается образование клеток-предшественников Т- и В-лимфоцитов. Поражение вилочковой железы сопровождается нарушением процесса созревания Т-лимфоцитов.
Кроме того, при ВИЧ-инфекции выявлено такое явление, как апоптозис (запрограммированная гибель клеток). В основе его лежит не только непосредственное действие вируса, внедрившегося в лимфоцит, но и раздражение, а затем и гибель неинфицированных Т-лимфоцитов в результате действия «ненормальных сигналов», направляемых вирусным др120 при связи его с клеточным рецептором CD4 + .
В период вирусемии в кровь попадают как полноценные вирусные частицы, так и фрагменты вируса, в том числе растворимый др 120, который, фиксируясь на CD4 +-лимфоцитах, приводит к утрате клеткой способности участвовать в нормальном иммунном ответе, хотя клетка остается неинфицированной. Такая клетка теряет способность распознавать чужеродные антигены, следствием чего является активация оппортунистической инфекции. Более того, инфицированные макрофаги начинают выделять цитокины (в том числе ФНО, ИЛ-6), которые, в свою очередь, являются активаторами инфицированных клеток. Кроме того, оседая на поверхности Т-лимфоцита, др120 «метит» собственную клетку как чужую, поэтому она становится мишенью для механизмов, предназначенных для уничтожения вируса.
Таким образом, при ВИЧ-инфекции создаются многочисленные факторы, приводящие к постепенному уменьшению числа лимфоцитов с рецепторами CD4 + .
В здоровом организме существует строго определенное соотношение между количеством Т-лимфоцитов-хелперов (CD4 +) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8 + ): CD4 + : CD8+ = 1,5—1,7. Нарушение этих соотношений приводит к разбалансированию их функций- с падением числа CD4 +-лимфоцитов ослабляется и цитотоксическая активность CD8 +-лимфоцитов, в норме уничтожающих инфицированные клетки. Снижение этого соотношения менее 1—0,5 — свидетельство развития иммунодефицита. В поздние стадии наступает и уменьшение количества CD8 +-лимфоцитов.
В-система включается в борьбу с ВИЧ-инфекцией уже на ранних этапах инфицирования. Специфические антитела, в том числе вируснейтрализующие, вызывают гибель части вирусов, но они же осуществляют селекцию вирусов, в результате чего наиболее устойчивые вирусы выживают и дают начало новой, более жизнеспособной популяции ВИЧ. Кроме того, антитела не способны «достать» вирус, сохраняющийся в дремлющем состоянии в клетках Лангерганса, ЦНС, макрофагах и некоторых других структурах, что обеспечивает длительное (пожизненное) персистирование ВИЧ в организме человека. Антитела против ВИЧ способствуют переходу инфекции в латентную стадию, но не очищению организма от вируса. Поэтому в латентную фазу у больных в сыворотке крови ВИЧ может не обнаруживаться, но это вовсе не означает его отсутствие: концентрация ВИЧ в крови может быть подпороговой либо он находится в клетках в стадии провируса.
Повреждение Т-лимфоцитов сопровождается выработкой большого спектра интерлейкинов, которые, в свою очередь, приводят к неспецифической активации В-клеток.
У ВИЧ-инфицированных постепенно увеличивается количество гамма-глобулинов (на фоне развернутой картины СПИДа в 3 раза и более). Такая гипергаммаглобулинемия — признак поликлональной активации В-лимфоцитов, что отражает дисфункцию иммунной системы и служит предпосылкой для развития В-клеточной лимфомы.
На этом фоне развиваются аутоиммунные процессы, следствием которых являются возникающие у больных ревматоидный и волчаночноподобный синдромы, полимиозит, васкулит и др.
Постепенно у больных снижается количество и В-лимфоцитов. Причин для этого достаточно: повреждение ВИЧ костного мозга, где из стволовых клеток образуются и В-лимфоциты, тропность ВИЧ к некоторым популяциям В-лимфоцитов. Происходит также и истощение функционирующих В-лимфоцитов в результате разбалансированных связей с другими клетками иммунной системы.
В дальнейшем наступает полный блок иммунной системы с резким уменьшением числа лимфоцитов, следствием чего является активация различных патогенных факторов.
В зависимости от характера этого патогена в конечной стадии выделяют инфекто-СПИД (при этом СПИД проявляется заболеваниями, вызванными условно-патогенными возбудителями — вирусами, простейшими или грибами, или необычным клиническим течением болезней, вызываемых патогенными микроорганизмами), онко-СПИД (чаще всего возникает саркома Капоши), нейро-СПИД (патология вызывается вирусами или простейшими, ведущие в клинике — неврологические или психические проявления).
В терминальной стадии организм полностью теряет способность распознавать повреждающий агент, попавший в организм, заболевание развивается беспрепятственно и быстро приводит к финалу.
Исходы.
ВИЧ-инфекция — смертельное заболевание. Пока нет сведений ни об одном достоверном случае излечения. Смерть наступает на фоне заболеваний, которые дают клинику терминальной стадии болезни — СПИДа.
