Печеночная желтуха с неконъюгированным билирубином - дифференциальный диагноз желтухи
Билирубин образуется из гема и поступает в кровь в связи с альбумином. Эта форма билирубина нерастворима в воде. В печеночных синусоидах билирубин переносится из плазмы крови в гепатоцит. Во время прохождения через мембрану гепатоцита билирубин освобождается от связи с альбумином. На пути от кровеносного капилляра к желчному он соединяется с глюкуроновой кислотой. Эта реакция осуществляется на микросомах гепатоцита и катализируется энзимом глюкоронилтрансферазой.
Любая причина, способная нарушить захват билирубина гепатоцитом или его конъюгацию с глюкуроновой кислотой, приведет к накоплению в крови неконъюгированного билирубина. Этот билирубин дает непрямую реакцию с реактивом Ванденберга, он не растворяется в воде и не обнаруживается в моче. Накопление в крови неконъюгированного билирубина является обязательным признаком врожденных негемолитических желтух, среди которых в настоящее время различают синдромы Жильбера, Криглера — Найяра, Люси — Дрискола и некоторые другие (приобретенные) желтухи.
Синдром Жильбера. Накопление неконъюгированного билирубина в крови чаще всего проявляется в виде синдрома Жильбера, описанного впервые в 1901 г. Эта врожденная негемолитическая желтуха развивается вследствие нарушения захвата билирубина на сосудистом полюсе гепатоцита и вследствие нарушения его транспорта к микросомам эндоплазматического ретикулума гепатоцита. У некоторых больных удается обнаружить еще и нерезко выраженный дефицит глюкоронилтрансферазы. Вторая из указанных разновидностей болезни протекает заметно тяжелее первой.
Болеют чаще женщины. Клинические признаки болезни появляются впервые обычно в периоде полового созревания. Когда болезнь появляется после указанного возраста, ее необходимо дифференцировать от постгепатитной гипербилирубинемии. В самых легких случаях синдрома Жильберазахват и выделение бромсульфталеина и бенгальского розового печеночными клетками не нарушены (Ло et al., 1974).
Болезнь передается по наследству по аутосомно-доминантному типу, поэтому расспрос больного о желтухах у родственников может оказать значительную помощь в диагнозе страдания. При обследовании страдающих синдромом Жильбера обнаруживаются умеренная желтуха и астенический синдром. Содержание билирубина в кровяной сыворотке колеблется от 0,02 до 0,04 г/л. Инфекция, тяжелая физическая или умственная нагрузка сопровождаются усилением желтухи. Во время обострения болезни заметно усиливается выраженность астенического синдрома с его характерными жалобами на быструю утомляемость, раздражительность. Размеры печени и селезенки остаются нормальными.
Обсуждая диагноз синдрома Жильбера, необходимо учитывать, что, несмотря на длительную желтуху, эти больные не ощущают кожного зуда. Функции печени у них остаются без изменений, моча не содержит билирубина, а назначение кортикостероидов не сопровождается понижением концентрации билирубина в крови.
Содержание непрямого билирубина в крови у 3—4% больных, перенесших вирусный гепатит, остается повышенным в течение 1/2—2—3 лет. Эту постгепатитную гипербилирубинемию часто принимают за рецидив гепатита. Постгепатитная гипербилирубинемия встречается чаще у молодых мужчин, протекает с периодическим усилением и ослаблением желтухи и оканчивается всегда благополучно. Обострения болезни вызываются физическими и эмоциональными нагрузками, приемами алкоголя. В основе синдрома лежит нарушение способности гепатоцита захватывать билирубин из крови и транспортировать его к микросомам.
Печень при постгепатитном синдроме часто бывает слегка увеличенной, но функции его остаются нормальными. Пункционная биопсия не выявляет ни признаков паренхиматозной дегенерации печеночных клеток, ни признаков воспаления в строме органа. Негемолитическая желтуха с повышенным содержанием непрямого билирубина в крови может наблюдаться и после токсического гепатита, и после назначения экстракта мужского папоротника.
Семейная негемолитическая желтуха новорожденных (синдром Криглера — Найяра) относится к числу чрезвычайно редких болезней. Концентрация непрямого билирубина в крови при этом синдроме повышается вследствие нарушений процесса его конъюгации с глюкуроновой кислотой. Различают две формы болезпи. В одних случаях в печеночных клетках, полученных при аспирационной биопсии, отмечается полное отсутствие глюкоронилтрансферазы, в других — выраженное понижение ее активности.
Вскоре после рождения у ребенка появляется желтуха, интенсивность которой постепенно нарастает. При полном отсутствии глюкоронилтрансферазы концентрация билирубина в крови быстро достигает 0,2—0,4 г/л. Накопление его в базальных ганглиях головного мозга сопровождается тяжелой неврологической симптоматикой. Билирубин при этом типе синдрома в желчь не поступает. Дети умирают, обычно не достигнув возраста 1 года.
Пониженная активность глюкоронилтрансферазы передается как рецессивный признак. Желтуха у этих детей оказывается менее тяжелой. Ядра головного мозга не поражаются. Небольшое количество билирубина конъюгирует с глюкуроновой кислотой и поступает в желчь. Признаков гемолиза не обнаруживается, и все функциональные пробы печени оказываются нормальными, включая и бромсульфалеиновую пробу.
Описаны случаи тяжелой семейной негемолитической желтухи, при которой активность глюкоронилтрансферазы в печеночных клетках здоровых животных подавляется кровяной сывороткой больных детей (синдом Люси — Дрискола). Негемолитическая желтуха грудных детей может быть и приобретенной. Описаны случаи длительной негемолитической желтухи, развившейся в связи с кормлением ребенка грудным молоком. Накопление в крови непрямого билирубина вызывалось подавлением активности глюкоронилтрансферазы За-20|3-прегнандиолом, который был обнаружен в грудном молоке кормилицы.
Временное повышение концентрации в крови неконъюгированного билирубина наблюдается иногда после приема алкоголя, во время терапии противозачаточными пилюлями, содержащими эстрогены, во время менструации, беременности, а также во время терапии средствами, которые выделяются из гепатоцита темп же транспортными системами, что и билирубин. К числу их относятся: рифадин, морфин, контрастные средства, применяющиеся для холангиографии и холецистографии.
Печеночные и непеченочные формы желтухи с накоплением в крови неконъюгированного билирубина могут быть разграничены непосредственно у постели больного. При всех непеченочных формах всегда наблюдаются постоянно высокие цифры ретикулоцитов. Высокий ретикулоцитоз позволяет надежно исключить врожденные и приобретенные негемолитические желтухи с накоплением в крови непрямого билирубина. Более или менее выраженный гемолиз сопровождается анемией. Важность этого признака в диагностическом отношении видна из того, что старое название «гемолитическая желтуха» было заменено новым — «гемолитическая анемия».
Не менее важное дифференциально-диагностическое значение имеют и другие признаки, которые нетрудно выявить у постели больного. Особенно большое значение следует придавать размерам селезенки. При гемолитических желтухах она, как правило, увеличена, а при врожденных негемолитических желтухах всегда имеет нормальные размеры.
Внезапное повышение температуры тела при гемолитической анемии всегда сопровождается появлением или заметным усилением болей в животе, суставах, костях конечностей или позвоночного столба. Вслед за лихорадкой отмечается усиление желтухи, повышение ретикулоцитоза и развитие более тяжелой анемии. Иногда наблюдается гемоглобинурия, указывающая на внутрисосудистый гемолиз эритроцитов. Перечисленные признаки не встречаются при печеночных желтухах с накоплением в крови пеконъюгированного билирубина.
