Печеночная желтуха с конъюгированным билирубином - дифференциальный диагноз желтухи
Острые инфекционные гепатиты относятся к числу весьма распространенных болезней. Из крови больных острым гепатитом выделено 28 отдельных вирусов. Особенно часто выделяются вирусы Коксаки (типы А и В), эховирусы, аденовирусы, реовирусы, энтеровирусы, микоплазма и др. Наибольшее практическое значение имеют инфекционный гепатит (вирусный гепатит типа А, гепатит с короткой инкубацией) и сывороточный гепатит (вирусный гепатит типа В, гепатит с длительной инкубацией). Гепатит с короткой инкубацией начинается обычно остро, гепатит с длительной инкубацией нередко протекает без желтухи.
Морфологически вирусные гепатиты проявляются некрозом и аутолизом печеночных клеток в сочетании с лейкоцитарной и гистиоцитарной инфильтрацией. Некроз более выражен в центре долек, а клеточная инфильтрация — в портальных трактах. Одновременно отмечается гиперплазия эпителиальных клеток иногда с их очаговыми скоплениями. Нередко отмечается пролиферация желчных протоков. Клинические проявления болезни весьма разнообразны и непостоянны.
В продромальном периоде развивается вирусемия, тяжесть которой варьирует от одного случая к другому. Анорексия и тошнота являются самыми частыми симптомами этого периода. Практически они встречаются в каждом случае болезни. Продромальная (преджелтушная) стадия болезни продолжается от 1—3 дней до 4 нед. В большинстве случаев длительность ее составляет 3—5 дней. Более чем в половине случаев развивается лихорадка, которая исчезает через 1—2 дня после возникновения желтухи.
К диспепсическому синдрому нередко присоединяются боли в эпигастрии и в правом верхнем квадранте живота. Иногда они становятся весьма интенсивными, напоминая боли при печеночной колике. Иногда появляются боли в горле, увеличение лимфатических узлов, диарея, артралгии. На этой стадии болезни мембраны гепатоцитов становятся проницаемыми для внутриклеточных ферментов, которые поступают в кровь. Повышенная активность трансаминаз в крови является самым ранним признаком болезни. Гепатомегалия в этом периоде болезни обнаруживается часто, но непостоянно.
В конце продромального периода у большинства больных моча становится темной, в ней появляются желчные пигменты. Увеличение печени отмечается в 25—90% случаев вирусного гепатита в желтушной его стадии. Примерно у 1/3—1/2 больных удается обнаружить увеличение селезенки. Осадочные пробы к этому периоду болезни становятся положительными. Наиболее чувствительной из них, по нашему опыту, является кефалиновая проба. Более распространенная сулемовая проба отличается гораздо меньшей чувствительностью. В анализе крови в неосложненных случаях отмечается лейкопения, а в случаях, осложненных некрозами,— лейкоцитоз.
Желтуха иногда является первым и единственным клиническим признаком болезни. После появления желтухи субъективное состояние больного заметно улучшается. Диспепсический синдром исчезает. Желтуха раньше всего обнаруживается на склерах. Слизистая оболочка мягкого неба и под языком прокрашивается позднее. Желтый цвет склер, слизистых оболочек и кожи лучше всего выявляется при дневном свете.
Главными признаками этого периода болезни являются: увеличение печени, «болевые кризы от набухания печени» (Е. М. Тареев), увеличение селезенки, билирубинурия. В редких случаях отмечается увеличение желчного пузыря, кожный зуд, временное отсутствие стеркобилина. Лабораторные признаки болезни в ее желтушном периоде выражены весьма отчетливо. Для дифференциального диагноза особенно большое значение имеет повышение активности альдолазы, трансфераз.
Массивный некроз печени (острая и подострая атрофия печени) чаще всего развивается как осложнение вирусного гепатита. Он может возникнуть также и под влиянием гепатотоксических ядов растительного или промышленного происхождения. На фоне крайней мышечной слабости у больного появляются тошнота, рвота, сильные головные боли. Желтуха резко усиливается и приобретает охряно-красноватый оттенок. Печень приобретает мягкую консистенцию, становится резко болезненной и начинает уменьшаться в размерах. Селезенка остается увеличенной. Появляется сладковатый тошнотворный запах изо рта, геморрагический синдром, отеки подкожной клетчатки и асцит. Температура тела остается нормальной, иногда развивается лихорадка.
В терминальной стадии болезни развиваются азотемия, олигурия. Смерть наблюдается приблизительно в 75% случаев массивного некроза печени. Она наступает обычно при клинической картине печеночной комы.
Длительность желтухи при вирусном гепатите колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев, притом примерно в 10% случаев отмечается полное обесцвечивание кала. В некоторых случаях нам удавалось пальпировать растянутый желчный пузырь. Нередко появляется кожный зуд, повышается активность щелочной фосфатазы. Клиническая картина болезни напоминает желтуху, возникшую в связи с закупоркой внепеченочных желчных протоков опухолью или камнем. Истинная причина болезни легко выясняется после определения активности трансфераз и после исследования функций печени.
Эпидемический и сывороточный гепатиты представляют собой наиболее частую, но не единственную причину остро развившейся желтухи. Синдром желтухи входит составной частью в клиническую картину некоторых форм бруцеллеза. Желтуха нередко наблюдается при крупозной пневмонии, лептоспирозах, амебиазе, портальном пилефлебите, возвратном тифе, герпесе и других болезнях- но клиническая картина их настолько своеобразна, что дифференциальный диагноз их от вирусного гепатита производится обычно без труда у постели больного.
В группе инфекционных гепатитов особого внимания заслуживает гепатит, который развивается нередко при инфекционном мононуклеозе (болезни Филатова). Клинически выраженная желтуха наблюдается примерно в 5% случаев этой болезни и вызывается, как полагают, одновременной инфекцией больного вирусом Эпштейна — Бара. Лихорадочный период этой болезни протекает обычно с увеличением печени и селезенки. Одновременно с этим у больного нередко обнаруживается тяжелая ангина с массивными налетами на миндалинах, резистентная к обычным методам терапии.
Дифференциальный диагноз желтухи при инфекционном мононуклеозе от желтухи при вирусном гепатите основывается на выявлении одновременно с желтухой других признаков сравниваемых болезней. Лихорадка при инфекционном мононуклеозе продолжается и после появления желтухи, чего при вирусном гепатите не наблюдается. Одновременно с желтухой при инфекционном мононуклеозе наблюдаются: ангина, лимфаденопатия, характерные изменения крови, положительная реакция Пауля — Буннеля, характерные рецидивы болезни. Одновременное поражение многих систем и органов может наблюдаться и при тяжелом вирусном гепатите. Дифференциально-диагностическое значение следует придавать не только наличию этих признаков, но и соотношению их с тяжестью общего состояния. Лимфаденопатия, спленомегалия при инфекционном мононуклеозе могут быть выражены весьма ярко, а общее состояние больного остается обычно менее тяжелым, чем при вирусном гепатите.
Токсические и лекарственные гепатиты приходится выделять в отдельную группу, преследуя в первую очередь практическую задачу облегчить их своевременную диагностику и профилактику. Некоторые лекарственные средства (ингибиторы и моноаминоксидазы, левомицетин, галотан, биомицин, террамицин, аминазин, тиазидовые диуретики, парааминосалициловая кислота, цитотоксические и другие средства) оказывают иногда прямое токсическое действие на печень. Возникающий при этом гепатит по клиническим проявлениям и по течению мало отличается от вирусного гепатита.
Болезнь начинается с короткого продромального периода с нерезко выраженным диспепсическим синдромом. Затем появляется желтуха. Печень слегка увеличивается и становится чувствительной при пальпации. Появляются гипербилирубинемия и высокая активность трансфераз в кровяной сыворотке. Данные пункционной биопсии не позволяют отличить этот вид гепатита от вирусного.
В других случаях эти же средства вызывают аллергическое поражение печени. Появлению желтухи в подобных случаях предшествуют зуд, крапивница, артралгии, васкулиты, эозинофилия, лейкопения. Гепатит нередко возникает после ничтожно малых доз препарата, например после приема всего лишь одной таблетки аминазина. Болезнь протекает, как правило, по типу холестатического гепатита, который иногда принимается за механическую (внепеченочную) желтуху.
Андрогены и анаболические стероиды при длительном применении тоже вызывают иногда холестатическую желтуху. Морфологически она отличается от вирусного гепатита отсутствием клеточных инфильтратов в портальной зоне. Желтуха развивается обычно на 10—15-й день лечения, а иногда спустя 1—2 мес после отмены препарата. Желтуха весьма интенсивная, сопровождается кожным зудом и обесцвечиванием кала. Течение желтухи обычно благоприятное, хотя может быть и затяжным.
Дифференциальный диагноз токсического гепатита от вирусного основывается на данных анамнеза. Расспрос больного позволяет выяснить, что перед началом желтухи он принимал одно из перечисленных лекарственных средств. Возникновение вирусного гепатита не связано с приемом перечисленных средств. Осадочные пробы печени, активность трансфераз при сравниваемых болезнях одинаковы.
Вирусный гепатит протекает иногда с увеличением лимфатических узлов, с лейкопенией, ранним увеличением селезенки. При лекарственном токсическом гепатите лимфатические узлы не увеличиваются, а в желтушном периоде, как правило, отмечается лейкоцитоз, обусловленный более или менее массивным некрозом печени. Явлений катара верхних дыхательных путей, диареи, артралгии при лекарственных гепатитах не наблюдается- при вирусных гепатитах они встречаются довольно часто.
Большинство легких токсических гепатитов протекает с очаговым поражением печени. Содержание билирубина в крови остается нормальным или только слегка повышенным, тогда как содержание щелочной фосфатазы оказывается почти всегда повышенным. Расхождение этих функциональных проб можно объяснить, допустив, что функция печени по выделению щелочной фосфатазы имеет гораздо меньший резерв, чем функция ее по выделению билирубина.
Внутрипеченочный холестаз. Примерно у 1/3 больных острым вирусным гепатитом наблюдается холестаз — состояние, при котором желчь не поступает в двенадцатиперстную кишку, несмотря на отсутствие механического препятствия. В первые дни болезни холестаз обычно сочетается с болевым синдромом, и его приходится отличать от острого внепеченочного холестаза. Примерно в 10% случаев вирусный гепатит протекает с клинической картиной хронического холестаза. А. Ф. Блюгер (1977) считает целесообразным выделить холестатическую форму вирусного гепатита, характерной чертой которого является наклонность к затяжному течению.
Общее состояние этих больных остается удовлетворительным, температура тела — нормальной, осадочные пробы печени нередко оказываются отрицательными, убедительно не изменяется состав белков кровяной сыворотки. Темного цвета моча указывает на выделение конъюгированного билирубина. Стеркобилин обнаруживается в виде следов, иногда он в течение 7—10 дней совсем не определяется. Особенно часто это наблюдается у больных пожилого возраста. Более или менее выраженный кожный зуд и обычно умеренно повышенное содержание щелочной фосфатазы в крови довершают эту клиническую картину.
Умеренно выраженная желтуха может держаться в течение 2—6 мес. Осадочные пробы печени, положительные в первые 2—3 нед болезни, позднее становятся отрицательными. Трансферазы кровяной сыворотки остаются слегка повышенными. Светло-желтая или с красным оттенком желтуха позднее приобретает сероватый оттенок. Печень оказывается, как правило, слегка увеличенной. Приблизительно в 2/3 случаев отмечается увеличение селезенки.
Метод аспирационной биопсии позволяет обнаружить в подобных случаях расширение и пролиферацию желчных ходов, скопление желчи в желчных капиллярах, нерезко выраженное зернистое перерождение протоплазмы гепатоцитов, воспалительную инфильтрацию перипортальных областей. При лапароскопии выявляется зеленовато-коричневый цвет печени. Течение болезни длительное, но выздоровление в большинстве случаев оказывается полным.
Возникновение внутрипеченочного холестаза связывают либо с поражением выделительной функции гепатоцита на участке от лизосом до желчного канальца, либо с поражением внутридолъковых холангиол под влиянием вируса или химического вещества. Некоторые авторы (Бондарь 3. А., 1965) основное значение придают сдавлению желчных капилляров перипортальными инфильтратами.
Картина внутрипеченочного холестаза развивается иногда при обострениях хронического гепатита и в связи с приемом многих лекарственных средств. Некоторые гранулематозные болезни, например саркоидоз, иногда осложняются холестатическим гепатитом, который хорошо поддается терапии кортикостероидами. В желтушном периоде холестатического гепатита, который может продолжаться до 1 года, отмечается умеренное повышение активности щелочной фосфатазы в крови, холестеринемия, приводящая иногда к развитию ксантом. Желтуха нередко быстро проходит при назначении кортикостероидов.
Холестатическая форма гепатита развивается иногда у женщин в последнем триместре беременности. Полагают, что желтуха развивается только у женщин, особо чувствительных к повышенному содержанию в организме половых гормонов (Wastell, 1973). Течение ее характеризуется упорным зудом, отсутствием циклических колебаний уровня билирубинемии, ускорением оседания эритроцитов, повышением уровня холестерина в крови и незначительным повышением активности трансфераз. Желтуха исчезает в среднем через 2 нед после прекращения беременности. Точно такая же желтуха развивается у этих женщин и после приема противозачаточных средств, содержащих эстрогены.
Острый холестаз в начале вирусного гепатита и при обострениях хронического гепатита у страдающих алкоголизмом сопровождается болями и нередко бывает выражен настолько резко, что его приходится отличать от механической (внепеченочной) желтухи. Боли в эпигастральной области вызываются, по-видимому, растяжением глиссоновой капсулы. У некоторых из этих больных нам удавалось прощупать увеличенный желчный пузырь. Причина этого крылась, возможно, в сопутствующем поражении поджелудочной железы, набухшая головка которой сдавливала общий желчный проток.
Внезапное появление болей в правом подреберье и увеличение желчного пузыря наблюдались нами только у лиц пожилого и старческого возраста. Диагноз вирусного гепатита в подобного рода случаях может быть поставлен только после исключения связи желтухи с обтурацией желчных протоков камнем или опухолью.
Расспрос больного о состоянии здоровья перед началом желтухи позволяет в некоторых случаях выявить ярко выраженные симптомы и признаки преджелтушного периода вирусного гепатита: тяжелые артралгии, анорексию, лихорадку, диарею и т. п. Подобного рода признаки перед началом обтурационной желтухи никогда не выявляются.
С возникновением желтухи у больного вирусным гепатитом лихорадка, как правило, исчезает, СОЭ оказывается нормальной, а количество лейкоцитов уменьшенным. Если селезенка увеличена, а функциональные тесты печени (содержание в крови альдолазы, трансфераз) резко изменены, предполагаемое оперативное вмешательство следует отложить. В подобных случаях спустя 1—2 дня боли в животе исчезают, желчный пузырь перестает прощупываться и развивается клиническая картина типичного вирусного гепатита.
Анализ перечисленных признаков позволяет в большинстве случаев вирусного гепатита поставить диагноз, не прибегая к дополнительным исследованиям. Изредка все же встречаются случаи этой болезни, при которых лихорадка, болевой синдром, лейкоцитоз сохраняются и после появления желтухи, а содержание альдолазы и трансфераз оказывается повышенным лишь в умеренной степени. Подобного рода сочетания встречаются обычно при алкогольном гепатите, при холангитическом гепатите, при обтурации желчного протока с рано присоединившимся холангитом. Отсутствие ахолии встречается и при неполной обтурации желчного протока камнем, поэтому наличие слабоокрашенного кала нельзя рассматривать как указание в пользу инфекционного гепатита.
Трудности дифференциального диагноза в подобных случаях могут быть преодолены либо наблюдением за состоянием больного, либо применением дополнительных методов исследования. К сожалению, состояние больного иногда не позволяет отложить решение на некоторый срок, и тогда терапевт стоит перед выбором между ретроградной холангиографией, пункционной биопсией печени, лапароскопией или лапаротомией. Выбор метода зависит от оснащенности больницы.
В тех случаях, когда имеется возможность применить любой из указанных методов, необходимо иметь в виду, что дифференциальный диагноз между холангитическим гепатитом и обтурацией желчных путей может быть уверенно проведен только посредством лапаротомии. Пробная терапия стероидными гормонами может быть применена далеко не в каждом диагностически неясном случае, так как для получения результатов требуется несколько дней. К тому же результаты ее, по нашему опыту, часто оказываются недостаточно убедительными, да и применение стероидных гормонов при подозрении на холангит представляется недостаточно обоснованным.
Первичный желчный цирроз. В последние годы накапливается значительное число фактов, которые указывают на аутоиммунное происхождение этой редкой болезни, обусловленное первоначально поражением желчных протоков и портальных трактов, дренирующих печеночные дольки. Клиническая и биохимическая картина холестаза появляется на поздних стадиях болезни. Schaffher (1975) предлагает рассматривать холестатический гепатит вирусного, лекарственного, гранулематозного происхождения и первичный желчный цирроз как различные проявления единого заболевания.
Болезнь встречается в любом возрасте, но чаще она начинается между 30 и 40 годами. Среди больных первичным билиарным циррозом с ксантоматозом 90% составляют женщины. В случаях этой болезни, протекающей без ксантоматоза, представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой.
Болезнь начинается незаметно. По наблюдениям Sherlock, Scheuer (1973), кожный зуд оказывается в большинстве случаев первым признаком болезни. Зуд постепенно усиливается и становится нестерпимым. Больные обращаются к дерматологу, но все попытки местного и общего лечения оказываются обычно безуспешными. Спустя несколько месяцев, а нередко и несколько лет появляется желтуха — второй главный признак болезни. Желтуха развивается иногда через 10—20 лет после начала зуда. В некоторых случаях кожный зуд и желтуха появляются почти одновременно. Приблизительно в 2% случаев желтуха предшествует зуду. Зуд полностью отсутствует в 6 % случаев.
Иногда кожный зуд возникает впервые во время беременности. В подобных случаях присоединившуюся желтуху принимают первое время за холестатическую желтуху последнего триместра беременности. Последняя, как уже указывалось, проходит вскоре после родов. Если кожный зуд и желтуха были вызваны первичным желчным циррозом, то они продолжаются и после родов. Правильный диагноз в некоторых случаях первичного билиарного цирроза может быть поставлен, очевидно, только после более или менее длительного наблюдения за течением болезни.
Больные первичным желчным циррозом в первые годы болезни производят впечатление крепких активных людей с темно-желтой кожей. Они разительно отличаются от кахектичных, бледных больных портальным циррозом печени. Кожа у больных первичным желчным циррозом утолщенная, грубая, сухая, со следами расчесов. Депигментированные участки кожи иногда чередуются с ее гиперпигментированными участками.
Боли в области печени отсутствуют, температура тела остается нормальной. Печень в начальном периоде болезни у большинства больных слегка увеличена, но может быть нормальных размеров или резко увеличенной. Ксантелазмы появляются иногда при нормальном содержании билирубина в крови. Позднее, когда отмечается постоянная гиперхолестеринемия, развиваются ксантомы вначале на ладонях и сухожилиях локтевых суставов, позднее на груди и ягодицах. В позднем периоде болезни ксантомы обычно исчезают или заметно уменьшаются.
Желтуха в начале болезни выражена умеренно, и содержание билирубина в кровяной сыворотке у 41% больных оказывается менее 0,02 г/л. В течение болезни отмечается волнообразное нарастание "билирубинемии. В терминальной стадии болезни содержание билирубина в кровяной сыворотке может превышать 0,2 г/л. Увеличение селезенки встречается более чем в половине случаев. Асцит, расширение вен пищевода и печеночная недостаточность появляются только в терминальной стадии болезни. Концентрация щелочной фосфатазы повышается в самом начале болезни и сохраняется высокой или очень высокой в течение всей болезни. Характерно значительное повышение концентрации иммуноглобулинов класса М. Содержание других иммуноглобулинов в крови остается нормальным.
В последнее десятилетие было обращено внимание на накопление в крови больных первичным желчным циррозом антител к внутренней мембране митохондрий. Антитела против митохондрий обнаруживаются в 80 — 93% случаев первичного желчного цирроза (Klatzkin, Kanio, 1972). Титры их не коррелируют ни с тяжестью болезни, ни с ее длительностью. Терапия стероидными гормонами и иммунодепрессантами не приводит к исчезновению этих антител. Дифференциально-диагностическое значение этих антител большинству авторов представляется сомнительным (Kaplowitz etal., 1973).
Диагноз первичного желчного цирроза в ранних стадиях может быть поставлен на основании патогномоничных изменений морфологического строения печени. Эти изменения особенно хорошо видны на биоптатах, полученных во время операции. Характерными признаками болезни считаются: нарушение нормального строения септальных и междолыювых желчных протоков, расположенные вокруг желчных протоков инфильтраты из лимфоцитов, гистиоцитов, эпителиальных и плазматических клеток, небольшого числа эозинофилов. Часто в этих инфильтратах образуются гранулемы. Во всех других отношениях портальный тракт остается нормальным. Внутри долек могут образовываться незначительные скопления одноядерных клеток. Холестаз выражен обычно нерезко или совсем не определяется.
В более поздних стадиях развивается пролиферация желчных протоков, острая и хроническая воспалительная инфильтрация. Гранулемы встречаются значительно реже. Вокруг портальных трактов обнаруживаются некрозы гепатоцитов. После окончания воспаления бесклеточные тяжи соединительной ткани распространяются от портальных трактов вокруг долек. Отмечаются холестаз и деформация желных протоков. Указанные изменения могут встречаться как при первичном билиарном циррозе, так и при циррозах другого происхождения.
В течении первичного желчного цирроза можно выделить начальную (дожелтушную и желтушную) и позднюю (цирротическую) стадии. В настоящее время диагноз болезни приблизительно в половине случаев ставится в дожелтушной стадии и всегда прежде, чем разовьется картина цирроза печени. Диагноз первичного билиарного цирроза относится к числу трудных. Первичный билиарный цирроз необходимо отличать прежде всего от механической желтухи (см. ниже), от конституциональных желтух с конъюгированным билирубином (см. ниже), от лимфогранулематоза печени и от люпоидного холестатического гепатита.
Первый билиарный цирроз начинается обычно незаметно с зуда, к которому присоединяется желтуха. Температура тела остается нормальной. Вирусный гепатит начинается остро после более или менее выраженного продромального периода, во время которого отмечаются лихорадка, артралгии, катаральные явления. Содержание щелочной фосфатазы в крови при первичном желчном циррозе повышается задолго до желтухи, тогда как при холестатическом гепатите оно в раннем периоде болезни остается нормальным и слегка повышается только через некоторый срок после возникновения желтухи.
Общее состояние больного первичным билиарным циррозом после начала желтухи остается длительное время хорошим. Нарушается только выделительная функция печени, которая определяется по повышению активности щелочной фосфатазы в крови и по гипербилирубинемии. Другие функции печени (осадочные функциональные пробы, активность трансфераз) остаются без изменений. В начальном периоде холестатического гепатита легко обнаружить повышение активности альдолазы и трансфераз. Позднее активность их может заметно понизиться и лишь слегка превышать верхнюю границу нормы. До появления желтухи и сразу же после ее развития больной холестатическим гепатитом часто предъявляет жалобы на отсутствие аппетита, на боли в области печени, на общую слабость.
Описанная выше характерная для первичного желчного цирроза картина строения печени никогда не встречается при холестатическом гепатите. В более поздних стадиях болезни морфологические различия становятся менее четкими. Значительную диагностическую помощь в этом периоде болезни могут оказать результаты пробной терапии преднизолоном или его аналогами.
Недельный курс терапии преднизолоном при первичном билиарном циррозе печени не оказывает заметного влияния на течение болезни и на выраженность желтухи. Терапия преднизолоном при холестатическом гепатите сопровождается, как правило, заметным понижением уровня билирубина в крови, понижением активности трансфераз и заметным улучшением общего состояния больного.
Конституциональные желтухи (синдромы Ротора, Дабина — Джонсона). В 1954 г. Dubin и Johnson и одновременно Sprinz и Nelson описали новый вид желтухи с конъюгированным билирубином в крови. Болезнь часто начинается в периоде полового созревания, но может начаться в любом возрасте. Болезнь встречается в нескольких поколениях одних и тех же семей. Она может начаться незаметно или остро. В последнем случае ее принимают первоначально за вирусный гепатит.
Желтуха носит интермиттирующий характер. Содержание билирубина в крови обычно не превышает 0,04—0,06 г/л. Обострения желтухи наступают под влиянием интеркуррентных инфекций и проявляются общей слабостью, болями в правом подреберье. Во время ремиссии желтуха почти полностью исчезает. Печень в большинстве случаев оказывается увеличенной, плотноватой консистенции. Селезенка прощупывается примерно у половины больных. Белки кровяной плазмы не изменены. Активность ферментов кровяной сыворотки и осадочные функциональные пробы печени остаются нормальными. В моче обнаруживаются желчные пигменты. Признаков повышенного гемолиза не обнаруживается.
Результаты исследования больных с применением нагрузок билирубином, бромсульфталеином и бенгальским розовым выявили, что в основе желтухи лежит нарушение транспорта билирубина на участке от лизосом до желчного канальца. В клинике этот дефект выявляется во время холецистографии. Контрастное вещество выделяется в желчь очень медленно, поэтому желчный пузырь часто оказывается слабо контрастированным. Иногда его совсем не удается контрастировать.
После внутривенного введения значительной дозы бромсульфталеина (0,5 мг/кг) последний быстро захватывается печенью и длительное время остается внутри печеночных клеток. По данным сканирования радиоактивный бромсульфталеин задерживается в печени обычно в течение 10 ч, а иногда и значительно более длительные сроки. Нормальная скорость клиренса крови от бромсульфталеина или другого красителя сочетается при синдроме Дабина — Джонсона с замедленным выделением красителя в желчные пути.
Этот тип нарушений выделительной функции печени встречается только при синдроме Дабина — Джонсона. Выявление его позволяет диагностировать этот тип конституциональной желтухи, не прибегая к аспирационной биопсии.
Если указанные исследования провести невозможно, то диагноз может быть поставлен по данным аспирационной биопсии печени.
В печеночных клетках обнаруживается зеленовато-коричневый пигмент. Дольковое строение печени не нарушено. При лапароскопии выявляется, что печень имеет гомогенно темно-зеленый или черный цвет.
Семейная желтуха, описанная Rotor, развивается вследствие понижения способности печеночных клеток захватывать билирубин, что доказывается малой скоростью клиренса крови от впрыснутого красителя (Jio et al., 1973). Синдром Ротора отличается от синдрома Дабина — Джонсона еще и отсутствием зелено-коричневого пигмента в печеночных клетках. Болезнь протекает как длительная желтуха с умеренным повышением концентрации конъюгированного билирубина в крови. Несмотря на длительное существование желтухи, функции печени у больных синдромом Ротора остаются нормальными.
Дифференциальный диагноз синдрома Ротора от синдрома Дабина — Джонсона основывается на данных биопсии печени. При синдроме Ротора в печеночных клетках никогда не содержится темного пигмента. Кроме того, при синдроме Ротора отмечается выраженное замедление клиренса крови от впрыснутого красителя при нормальной скорости выведения его из печени. Рентгенологическое исследование обнаруживает хорошее контрастирование желчного пузыря, что объясняется отсутствием нарушения во внутриклеточном транспорте билирубина.
Конституциональные желтухи типа синдромов Ротора и Дабина — Джонсона отличаются от первичного билиарного цирроза менее выраженной билирубинемией, отсутствием наклонности к прогрессирующему течению, нормальным содержанием иммуноглобулинов в крови, отсутствием зуда и совершенно другим гистологическим строением печени. Желтуха при синдромах Ротора и Дабина — Джонсона не приводит к развитию цирроза печени в течение весьма длительного времени.
Конституциональные желтухи с конъюгированным билирубином иногда приходится отличать от вирусного гепатита, первичного рака печени. Нормальная активность трансфераз в крови, нормальный состав белков кровяной сыворотки, общее удовлетворительное состояние, несмотря на внезапно появившуюся желтуху, позволяют отличить конституциональные желтухи от вирусного гепатита, не прибегая к аспирационной биопсии или другим инвазивным методам исследования. Дифференциальный диагноз их от первичного рака печени см. ниже.
Первичный рак печени. Желтуха наблюдается более чем у половины больных первичным раком печени. В одних случаях она присоединяется к гепатомегалии, в других появляется в начале болезни, обычно одновременно с тупыми и не очень интенсивными болями в области печени. Второй вариант течения первичного рака печени встречается значительно реже первого. Когда желтуха присоединяется к гепатомегалии, она, как правило, не бывает интенсивной. Возникновение ее в этих случаях объясняют некрозами печеночных клеток. Она является существенным, но не ведущим признаком болезни. Желчные пути у этих больных остаются проходимыми, кал у них окрашен, а в моче обнаруживаются желчные пигменты.
В последние годы предлагается выделять особый желтушный вариант первичного рака печени (Lin, 1976). В клинической картине болезни в подобных случаях доминирует обтурационная желтуха, весьма напоминающая желтуху при желчнокаменной болезни. Желтуха появляется обычно после приступа резких болей в животе, которые сопровождаются рвотой, лихорадкой и лейкоцитозом. Повторное возникновение подобных приступов имитирует клиническую картину желчнокаменной болезни, осложненной холангитом. В некоторых случаях отмечается волнообразное усиление желтухи. На операционном столе и на вскрытии в подобных случаях обнаруживается закупорка желчных протоков некротическими массами или кровью из вскрывшейся в их просвет гепатомы.
Первичный рак печени типа холангиомы развивается чаще всего вблизи ворот печени. Это приводит к раннему сдавлению желчных протоков и к раннему появлению стойкой обтурационной желтухи. Боли и лихорадка при этом типе опухоли могут полностью отсутствовать. Печень оказывается либо умеренно увеличенной, либо имеет нормальные размеры. Все другие проявления холангиомы выражены так же, как и при гепатоме.
Первичный рак печени может начинаться различными синдромами, но во всех случаях вскоре после начала заболевания появляются выраженная слабость и быстрая утомляемость («упадок сил»), заставляющие больного обратиться к врачу. Увеличение печени относится к числу самых постоянных признаков болезни. Печень растет обычно чрезвычайно быстро как вверх, так и вниз. Верхняя граница печени достигает иногда четвертого межреберья, а нижняя опускается до входа в малый таз. Край печени острый и всегда твердый, как камень. Селезенка увеличена приблизительно у половины больных. В более поздних стадиях болезни развиваются кахексия, асцит и отеки подкожной клетчатки.
Диагноз желтушной формы гепатомы и холангиомы, начинающихся вблизи ворот печени, весьма труден. Желтуха в подобных случаях вызывается поражением печеночных клеток и более или менее выраженной обтурацией желчных путей (Ihde et al., 1974). Повышенная активность щелочной фосфатазы позволяет заподозрить связь этих нарушений с поражением печени и начать поиски опухоли посредством исследования сыворотки больного на содержание альфа-фетопротеина. Положительный ответ этой пробы встречается в 90 % случаев первичного рака печени.
Вопрос о локализации опухоли выясняется посредством изотопного или эхографического исследования печени, внутривенной и ретроградной холангиографии. Значительную помощь оказывают печеночная артериография и лапароскопия с биопсией подозрительных участков печени. Наиболее достоверным методом остается все же диагностическая лапаротомия (Pector, Rocmans, 1976).
Первичный рак печени нетрудно отличить от синдромов Ротора, Дабина — Джонсона и от первичного желчного цирроза по внешнему виду и самочувствию больного. Кожные покровы больного первичным раком печени бледно-желтого цвета, довольно долго сохраняют свою эластичность. При первичном желчном циррозе они темно-зеленые. Билирубинемия при раке печени никогда не достигает таких величин, как при первичном билиарном циррозе. Мышцы грудной клетки при первичном раке печени атрофируются, а живот заметно увеличивается за счет растущей печени и асцита. Внешний вид больного производит впечатление обреченности и беспредельного страдания. Больные первичным желчным циррозом, конституциональными желтухами типа Ротора и Дабина — Джонсона никогда не производят такого впечатления. Сравниваемые болезни резко отличаются друг от друга и по клиническому течению.
Начальные формы первичного рака печени в некоторых случаях напоминают подостро протекающий цирроз печени. Дифференциальный диагноз между ними удается провести все же без большого труда. Характерными для первичного рака печени признаками являются: быстрый рост печени вверх, вниз и в передне-заднем направлении. Измерение переднезаднего размера печени в подобных случаях имеет, по нашему опыту, большое дифференциально-диагностическое значение. Постоянные, хотя и незначительные, боли в области печени характерны для рака и не встречаются при циррозе.
Клиническая картина холангита может присоединиться к первичному раку печени- к циррозу печени она не присоединяется. Если указанные симптомы и признаки выражены недостаточно отчетливо, можно произвести лапароскопию, сканирование печени, результаты которых позволяют отличить характерное для цирроза диффузное поражение печени от ее очагового поражения при опухоли.
