Гормоны роста - симпозиум по проблемам сахарного диабета у детей и подростков

Новые направления в терапии гормонами роста
New Directions in Growth Hormone Therapy
Michael B. Ranke,1995
Гормон роста играет очень важную роль не только для роста организма в детском возрасте, но и во многих физиологических процессах в течение всей жизни: в метаболических процессах, в функционировании иммунной и репродуктивной системы, процессах образования и восстановления тканей. В настоящее время гормон роста находит все новое применение и назначается не только в педиатрической практике для лечения дефицита гормона роста, но и взрослым пациентам при различных патологических состояниях. В книге освещены вопросы использования гормона роста для ускорения заживления ран, в том числе и после гастроинтестинальных операций, лечения женского и мужского бесплодия, роль гормона роста для нормального функционирования иммунной системы и для развития мыслительной функции, метаболический эффект гормона роста используется для лечения тяжелых ожогов, больных в катаболическом состоянии при сепсисе, истощении связанном со СПИДом.

Growth Hormone Secretion and Administration of Exogenous Growth Hormone in Catabolic Patients
E.A.Veen, H.J.Voerman
Многие острые и хронические заболевания сопровождаются состоянием катаболизма, разрушением белков тканей, которые используются в качестве энергетического материала. Наиболее выраженные катаболические состояния наблюдаются при большой хирургической травме, ожогах и сепсисе. Из хронических заболеваний сюда относятся обструктивные заболевания легких. При выраженной потере белка используется повсеместно парентеральное питание. Однако, парентеральное питание редко обеспечивает положительный азотный баланс, более того часто осложняется септицемией из-за постоянного использования внутривенного катетера. В ответ на стресс, которым является септическое состояние, повышается концентрация многих гормонов (гормон роста, пролактин, вазопрессин, АКТГ, кортизол, катехоламины, глюкагон), уровень анаболических гормонов, таких как инсулин, вначале снижается, а затем повышается. Концентрация гормона роста обычно сначала повышается, а затем снижается до нормальных величин или ниже. У тяжелых больных в катаболическом состоянии практически единственным анаболическим гормоном является гормон роста. Концентрация гормона роста у септических больных была на нормальном уровне, однако нет пика ночного выброса гормона роста. Уровень ИРФ у таких больных был снижен и наблюдалась тенденция к его повышению только на восьмой день сепсиса. Концентрация гормона роста и сниженное содержание ИРФ недостаточно для анаболического эффекта при септическом состоянии.
Первые попытки использовать анаболическое действие гормона роста были предприняты в 1956 году с применением больших доз животного гормона роста у больных с обширными ожогами. Лечение не дало эффекта. Положительный эффект впервые был достигнут в 1959 году при использовании человеческого гормона роста у ожоговых больных и в 1963 году у больных после хирургического вмешательства. Новые активные разработки появились с внедрением генноинженерного гормона роста в 1986 году. Сначала на добровольцах, получавших гипокаллорийное внутривенное питание был показан положительный анаболический эффект, затем в 1987 у больных после операции на желудочно-кишечном тракте назначение гормона роста 0,1 мг/кг веса приводило к увеличению синтеза протеинов. Эти исследования были много раз подтверждены. Наблюдался положительный баланс практически с первых дней лечения: отмечалось улучшение иммунологических показателей, заживление раны происходило быстрее и снижалось время пребывания в стационаре на 2,9 дней в среднем у больных после холецистэктомии при подкожном ведении 8 Ед гормона роста в течение 8 дней. В группе истощенных больных на парентеральном питании после операции при добавлении к терапии 0,14 мг/кг веса гормона роста в течение 3 недель наблюдалось значительное увеличение веса по сравнению с плацебо группой без увеличения жировой ткани и внутриклеточной жидкости.

Гормон  роста у септических больных

Недавно опубликованы результаты двойного слепого исследования, когда гормон  роста назначался 20 больным в септическом состоянии 0,1 мг/кг веса внутривенно в течение 3 дней. Уровень ИРФ значительно увеличивался, снижалась продукция азота и азотный баланс становился положительным. Дополнительное назначение гормона роста способствует выздоровлению, однако его нужно вводить более трех дней.
Большинство эффектов гормона роста проявляется через ИРФ, который образуется в основном в печени. У больных с патологией печени и нарушенным образованием ИРФ, эффекты терапии гормона роста могут быть снижены и в этом случае в основном будет проявлять активность тканевой ИРФ. У больных с ХПН снижается клиренс белка, связывающего ИРФ, он накапливается в сыворотке и связывает активный ИРФ, что так же нивелирует его эффект.

Восстановительная ткань у животных и влияние гормона роста на лечение в желудочно-кишечном тракте.

Tissue repair in animal bodies and the effect of growth hormone on healing in the gastrointestinal tract.
H.Christensen

Большинство длительных операций сопровождаются гиперметаболическим состоянием пациента с повышением потребления кислорода, негативным азотным балансом и потерей веса тела. В связи с преобладанием катаболических процессов и распадом белков заживление ран происходит хуже. Исследовалось влияние гормона роста на скорость заживления анастомоза после иссечения части кишечника у крыс. Показано, что гормон  роста увеличивает крепость анастомоза через увеличение содержания коллагена. Также в эксперименте при введении крысам с индуцированным колитом гормона роста в течение 4-7 дней отмечено значительное уменьшение воспалительного процесса в кишечнике по сравнению с контрольной группой. Другие экспериментальные работы показали эффективность гормона роста для быстрейшего заживления ран, а также сращивания костных переломов. Проводилось несколько клинических исследований, которые показали положительное анаболическое влияние гормона роста у больных после операций на гастроинтестинальном тракте. К тем, кому показана дополнительная терапия гормона роста после проведения операции на желудочно-кишечном тракте, следует отнести пожилых больных с дефицитом веса и детей с воспалением кишечника. Т.о. отмечено, что гормон  роста оказывает действие на ранней послеоперационной катаболической стадии, когда отмечается потеря веса и негативный азотный баланс, через ИРФ-1.

Metabolic malfunction in children with growth hormone deficiency

H.A.Wollmann, M.Said, M.B.Ranke
Лечение больных с дефицитом гормона роста препаратами человеческого гормона роста проводится уже на протяжении 20 лет. Нордитропин был создан в 1988 году. Гормон роста, кроме влияния на линейный роста организма, оказывает очень важное воздействие практически на все метаболические процессы.
Антиинсулиновый эффект.
У лиц с дефицитом гормона роста существует опасность развития гипогликемий при длительных перерывах в приеме пищи, уменьшен выброс глюкозы печенью. Снижение показателя гликемии натощак сопровождается нарушенной толерантность к углеводам, сниженной секрецией инсулина и повышением чувствительности периферических тканей к инсулину. Лечение гормоном роста восстанавливает гликемию натощак, инсулиновую секрецию и синтез глюкозы печенью. Чувствительность к инсулину восстанавливается только через 6 месяцев лечения гормоном роста.
Инсулиноподобный эффект.
В течение часа после введения гормона роста больным с ГР-дефицитом наблюдается падение гликемии без гипогликемии. Этот инсулиноподобный эффект связан с выделением ИРФ-1 и 2 в печени, который и получил свое название благодаря инсулиноподобному действию. Таким образом гормон  роста, который обладает несомненным контринсулиновым действием проявляет свою активность на рост и развитие во многом через ИРФ, который влияет на углеводный обмен подобно инсулину, снижая гликемию.

Growth Hormone, growth hormone releasing hormone and the immune system

M.Bozzola, K.Tettoti
Рост организма обеспечивается тесным взаимодействием нейроэндокринной и иммунной систем. Гормон  роста необходим для развития и регуляции иммунной функции и в свою очередь активность самого гормона роста зависит от нормального функционирования иммунной системы. Рецепторы к гормону  роста находятся на клетках тимуса. Гормон  роста вызывает дифференцировку и развитие тимических клеток, Т лимфоцитов, активизирует макрофаги, цитотоксическую активность натуральных киллеров (противовирусная и противоопухолевая защита), мононуклеарных клеток. На периферических мононуклеарах есть рецепторы к гормону  роста рилизинг гормону. При дефиците гормона роста в эксперименте прекращается развитие тимуса, лечение гормоном роста восстанавливает все иммунные функции. У людей с дефицитом гормона роста не наблюдается выраженных нарушений иммунных функций, т.к. практически не бывает полного отсутствия гормона роста. Значит того небольшого количества гормона роста хватает, чтобы обеспечить функционирование иммунной системы.
Обнаружено, что клетки иммунной системы, лейкоциты периферических лимфоидных тканей, выделяют гормон роста и этот гормон действует на местном уровне. Более того, интенсивность выделения гормона роста лейкоцитами регулируется гормона роста рилизинг гормоном и соматостатином, которые тоже выделяются иммунными клетками, как это происходит с гормонами гипофиза.

Видео: Yoga Basics Workout by BeFit in 90 Which muscles should be trained to a long time is on his feet

Recombinant human growth hormone therapy in patients with wasting associated with human immunodeficiency virus infection

T. Bitsch
Истощение наблюдается у целого ряда больных с различными хроническими заболеваниями, в том числе и при СПИДе. На фоне нарушения функции иммунной системы прогрессирует потеря веса с потерей клеточной массы, нарушение различных органов и систем, что ведет к ухудшению качества жизни и к смерти. У больных не было диарреи. Обычно терапия направлена на повышение потребления энергии: интенсивное каллорийное питание, парентеральное питание, стимуляторы аппетита. Такая терапия редко бывает эффективной. Когда клеточная масса уменьшается ниже критического уровня, наступает смерть. Дополнительная терапия гормоном роста больных в катаболических состояниях, таких как рак, послеоперационный период, тяжелые ожоги, СПИД, показала свою эффективность как активирующая анаболизм. В нашем исследовании терапию гормоном роста назначали в дозе 2 ед в день больным со СПИДом с весом на 10-15% ниже нормального, и у которых преобладал симптом истощения без острого инфекционного процесса. Эти больные получали также парентеральное питание, высококаллорийную диету, лечение сопутствующих инфекций. Было отмечено значительное увеличение веса и улучшение качества жизни по сравнению с контрольной группой, в которой больные не получали дополнительной терапии гормоном роста. Есть сообщения об увеличении массы тела у ВИЧ инфицированных больных, получавших гормон  роста в течение 2 недель. При СПИДе, когда больные быстро теряют вес в течение 1-2 месяцев одновременно может наблюдаться как недостаточная секреция гормона роста так и резистентность тканей к гормону  роста. Возможно введение гормона роста в такой ситуации является заместительной терапией.

Видео: о самом главном+семейный размер, малышева

Highlight Vol.4, n1, 1996 Wound healing
LH.Rasmusen
Практически сразу же после открытия в середине 80 х годов начали производить и использовать в клинике биосинтетический гормон роста и проводить исследования по использованию анаболического эффекта этого препарата для ускорения заживления ран. Исследовались возможности использования гормона роста для ускорения заживления долго незаживающих ран стопы, в том числе и при сахарном диабете, а также ожогов. Проверялась заманчивая гипотеза о том, что местное применение гормона роста на раны тоже эффективно, в связи с тем, что снижается риск побочных эффектов при парентеральном введении, а также используются значительно меньшие количества препарата, что очень важно с экономической точки зрения. В экспериментальных работах показано, что введение подкожно крысам гормона роста в дозе 0,06-6,25 мг/кг в день стимулирует формирование грануляций, отложение коллагена, способствует более быстрому заживлению ран. Эффект этот дозозависимый. Наибольший эффект наблюдался при использовании 0,2 0,7 ед (0,06-0,2 мг) каждые 3 дня в течение 16 дней и при местном применении (обкалывании ран)
Первое клиническое исследование по этой теме было опубликовано в 1991 году. В слепом двойном исследовании наблюдались 37 больных с хроническими язвами, которые получали Нордитропин 1 ед на 1 см язвы в течение 5 дней или плацебо. В группе, получавших Нордитропин заживление раны произошло в среднем на 16% (8,7-23%) и на 3% (-3,4-8,4%) в контрольной группе. Лечение не сопровождалось никакими побочными эффектами.
В другом исследовании показано, что использование 0,1 и 0,25 Ед на 1 см площади раны приводит к активации синтеза коллагена в хронических язвах при варикозном расширении вен практически сразу же после начала лечения и продолжается в течение нескольких дней после окончания лечения. Увеличение дозы до 1 ед не дает дополнительного эффекта.

International growth monitor, v 7, n 1,1997
The effect of growth hormone treatment on growth velocity and bone mass in prepubertal children with moderate osteogenesis imperfecta
Antoniazzi F., Bertoldo F., Mottes M.
Исследовалась эффективность лечения гормоном роста детей с несовершенным остеогенезом 1 типа в препубуртатном возрасте. Этот тип несовершенного остеогенеза является одним из самых благоприятных, так как характеризуется только нарушением количества образования коллагена, наличием голубых склер и аутосомно-доминантным типом наследования. Для этой патологии характерны частые переломы, особенно в детском возрасте. При несовершенном остеогенезе нет дефицита гормона роста, а концентрация ИРФ, остеокальцина, с-терминального пропептида типа проколлагена снижена.
Лечение проводилось Нордитропином в дозе 0,2 мг (0,6 ед) на кг веса в неделю (6 инъекций) в течение 12 месяцев. После 12 месяцев лечения отмечено значительное ускорение линейного роста и усиление минеральной плотности костной ткани по сравнению с контрольной группой. Терапия гормоном  роста повышает синтез коллагена опосредованно через активацию ИРФ-1, положительно влияет как на рост, так и на костную массу, снижает риск развития переломов.
GH therapy in children with steroid - dependent nephrotic syndrome.
Loke KX., Yap H.K., Zhou Х, Tan S.R
Лечение гормоном  роста проводилось у 8 детей со стероид-зависимым нефротическим синдромом в дозе 0,32 мг/кг веса в неделю в течение 1 года. Дети получали преднизолон в дозе 0,46 мг/кг через один день. В задачу исследования входило выяснить влияние ГР терапии на рост и минеральную плотность костной ткани и выяснить безопасность использования гормона роста совместно с терапией преднизолоном. Все пациенты имели стероид-зависимый нефротический синдром как минимум 1 год. Нарушение роста у больных со стероид-зависимым нефротическим синдромом связано с потерей ИРФ-1 и супрессией роста длительным приемом стероидных препаратов. Подавление роста глюкокортикоидами происходит из-за нарушения синтеза и секреции релизинг-фактора гормона роста, соматостатина, гормона роста, ИРФ и ИРФ-связывающего пептида, а также из-за прямого влияния на скелетную ткань. Рост и минеральная плотность кости значительно увеличивалась после лечения гормоном роста. гормон  роста и преднизолон являются антогонистами инсулина, хотя и действуют по разным механизмам. В данном исследовании не было отмечено статистической разницы в клиренсе креатинина, уровне гликемии и инсулина натощак, концентрации гликозилированного гемоглобина при сравнении, получавшей только стероидную терапию и группы, получавшей преднизолон и гормон  роста.
Effect of GH on bone structure and turnover
Bravenboer N., Holzmann P., de Boer H.
Исследование было посвящено изучению влияния гормона роста на структуру изменения костной ткани у взрослых пациентов от 19 до 35 лет, которые имели начавшийся в детском возрасте дефицит гормона роста и получали терапию в течение 1-21 года до начала исследования. гормон  роста назначали больным в разных дозировках 1, 2 или 3 ед на кв.м. в день в течение 1 года. Отмечено значительное увеличение показателей, как образования костной ткани, так и ее разрушения по сравнению с плацебо группой, т.е. у исследуемой группы обновление костной ткани происходило значительно быстрее. Применение гормона роста у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста оправдано даже после закрытия зон роста для поддержания нормальных процессов образования и обновления костной ткани.
GH deficiency in children after body radiation. Недостаток гормона роста у детей после облучения тела
BraunerR., Adan L, Souberbielle J.С.
В данном исследовании изучали влияние гормона роста на 38 детей в препубертатном периоде, у которых развился дефицит гормона роста после облучения тела в связи с различными заболеваниями (нейробластома, лимфома, апластическая анемия, лейкемия).
IGF-1 therapy: is there a role in diabetes?
E.R.Froesch
Терапия ИРФ-1: роль при сахарном диабете
Е.З.Фроэш
Отделение эндокринологии и диабетологии госпиталя университета в Цюрихе, Швейцария
Инсулиноподобный фактор -1 - гормон, продуцируемый в основном печенью, активность которого контролируется гормоном роста, питанием и инсулином. Он регулирует рост и дифференцировку клеток в течение всей жизни. Концентрация этого гормона у взрослых людей составляет от 100 до 250 нг/мл, пик секреции приходится на пубертат и с возрастом уменьшается. Эффект гормона проявляется через рецепторы, которые есть во всех клетках. ИРФ перекрестно реагирует с инсулиновыми рецепторами без клинически значимого эффекта.

Growth hormone increases survival after severe burns: an uncontrolled trial.
Гормон роста увеличивает выживание после тяжелых ожогов: неконтролируемое испытание.
Knox J., Demling R., Sarraf Р.
27 больным с тяжелыми ожогами, у которых плохо заживали участки, откуда была взята кожа для пересадки, назначалось дополнительное лечение гормоном  роста в дозе 0,06 - 0,15 ед на кг веса в день в течение 7 дней. 27 таких пациентов получали всю ту же терапию, только без гормона роста, так как донорские участки заживали у них удовлетворительно. Ретроспективный анализ показал значительное уменьшение смертности в группе, получавшей гормон роста: 11% (3 из 27) и 37% в группе, не получавшей гормона роста (10 из 27). Четко было продемонстрировано, что терапия гормоном  роста улучшает процесс заживления донорского участка при тяжелых ожогах. При тяжелых катаболических процессах необходимо назначать дозу практически в 10 раз большую, чем при заместительной терапии при дефиците гормона роста, так как необходимо преодолевать имеющуюся в таких ситуациях резистентность и гормон  роста.