Нордитропин - эффективное средство для лечения соматотропной недостаточности

"НОРДИТРОПИН" - эффективное средство для лечения соматотропной недостаточности

И. И. Дедов, Э. П. Касаткина, В. А. Петеркова, В. H. Соколовская,

А. Н.Тюльпаков, Н.П.Гончаров, Г.С.Колесникова

Эндокринологический научный центр РАМН и кафедра детской и подростковой эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования

Лечение больных с соматотропной недостаточностью всегда представляло сложную задачу для клинической эндокринологии. Применявшиеся ранее методы лечения с использованием анаболических стероидов и нативного препарата вытяжки из человеческих гипофизов не приносили удовлетворения ни врачу, ни больному. Нативный препарат вытяжки из человеческих гипофизов Соматотропин был эффективен только в первые месяцы лечения. В последующем ростовой эффект "Соматотропина" резко снижался из-за образования антител к нему. Кроме того, применение этого препарата оказалось небезопасным, так как было описано развитие тяжелого, часто смертельного заболевания - болезни Крейцфельда-Якоба, обусловленного медленно действующей вирусоподобной субстанцией, развивающегося после лечения нативными препаратами гипофиза (Kaplan S.A., 1990). В связи с этим с 1986 года в большинстве стран Европы и Америки подобные препараты запрещены к применению.

Введение в клиническую практику биосинтетических генноинженерных препаратов соматотропина человека коренным образом изменило судьбу людей, имеющих соматотропную недостаточность. При рано начатом лечении можно достичь нормального роста у этих больных (Brook C.G.D., 1988- Bums Е. С., et al., 1981).
Целью нашей работы было оценить эффективность и безопасность препарата НОРДИТРОПИН для лечения соматотропной недостаточности у детей.

НОРДИТРОПИН представляет собой биосинтетический гормон роста (ГР), произведенный фирмой "Novo Nordisk" (Дания) по технологии с использованием рекомбинантной ДНК и непатогенного штамма Е. Coli в качестве продуцента. Его аминокислотная последовательность в точности соответствует выделяемому гипофизом человека ГР с молекулярной массой 22 кДа. Биологическая активность составляет около 3 МЕ/мг. Препарат представлен в лиофилизированном виде во флаконах по 4 ME и 12 ME для введения одноразовыми шприцами и в пенфилах
по 12 ME и 24 МЕдля введения специальными шприц- ручками, производимыми той же фирмой. Лиофилизированный ГР растворяется стерильной водой с добавлением 0.9% бензилового спирта в качестве консерванта. Растворенный ГР сохраняет свою активность в течении 2 недель при температуре от +2 С до +8 С.
Материалы и методы:
Лечение НОРДИТРОПИНОМ было назначено 43 детям (15 девочек и 28 мальчиков) в возрасте от 6,0 до 17,5 лет (среднее±50- 11,2±2,4 лет).

Отбор больных для лечения проводился на основании следующих критериев:

возраст старше 3 лет
скорость роста ниже 25 перцентили для возраста
костный возраст менее 12 лет для девочек и 13 лет для мальчиков
уровень гормона роста в моче ниже 5 нг/л
уровень гормона роста в крови на стимуляционных пробах ниже 7 нг/мл

Противопоказаниями для назначения лечения НОРДИТРОПИНОМ были следующие состояния:

наличие хронического заболевания, которое может повлиять на рост (заболевания почек, печени
синдром нарушенного всасывания, врожденный порок сердца, хондродисплазия и.т.д.)
признаки активного опухолевого процесса
хромосомные нарушения
сахарный диабет
сопутствующая лекарственная терапия, которая влияет на лечение гормоном роста, например анаболические стероиды,

У 38 больных недостаточность гормона роста была идиопатической, у 3 детей причиной заболевания была краниофарингиома без признаков активного опухолевого процесса, у двух- синдром "пустого" турецкого седла.
У 12 из 43 детей недостаточность гормона роста носила изолированный характер, и у 31 больного она сочеталась с вторичным гипотиреозом. У двух детей имела место также недостаточность нейрогипофиза (несахарный диабет). Во всех случаях сочетанной патологии проводилась адекватная заместительная гормональная терапия: соответственно L-тироксином (50-100 мкг/сут) и адиуретином (1-2 кап/сут).

Антропометрические показатели до начала лечения гормоном роста НОРДИТРОПИН представлены в табл. I.
Уровень гормона роста в крови на фоне стандартных стимуляционных проб с клофелином и инсулином определялся методом РИА с использованием тест- наборов отечественного производства. Уровень гормона роста в моче определялся иммуноферментным методом с помощью наборов U-hGH NordiTest ™ .

НОРДИТРОПИН вводился в виде ежедневных подкожных вечерних инъекций в дозе 0,07-0,1 МЕ/кг массы тела в сутки (с округлением дозы до ближайшей 1/4 единицы) вечером..

Эффективность терапии гормоном роста НОРДИТРОПИН оценивалась через 3 и 6 месяцев лечения при сопоставлении следующих параметров: рост, SDS роста по отношению к хронологическому возрасту (SDS- коэффициент стандартного отклонения, характеризующий степень задержки роста по сравнению со средними возрастными и половыми нормативами), скорость роста, масса тела, весо-ростовой индекс, толщина кожной складки в субскапулярной области, костный возраст и SDS роста по отношению к костному возрасту.
Оценивалось также влияние проводимого лечения на формулу крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов), анализ мочи и биохимические показатели (глюкоза в крови, калий, натрий, креатинин. АЛТ, ACT).
Статистическая обработка проводилась с помощью парного метода Стьюдента, парного метода Вилкоксона и корреляционного анализа Пирсона.

Результаты и их обсуждение.

Антропометрические показатели к завершению 3 месяцев лечения представлены в табл. 2. Абсолютная прибавка в росте за первые 3 месяца лечения составила в среднем 3,8 + 0,9 см ( от 2,0 до 6,5 см), что свидетельствует об очень хорошем ростовом эффекте препарата. Скорость роста возросла с 2,4 + 1,05 см /год (до лечения) до 15,3 + 4,7 см/год (t= 14,9 -р<0,0001). Минимальная скорость
роста за данный период составила 8,0 см/год, максимальная- 28,0 см/год. Уже в течение первых 3 месяцев лечения отмечено уменьшение отставания в росте по сравнению со средними возрастными нормативами ( SDS роста к хронологическому возрасту изменился с -4,3± 1,12 до -3,9± 1,08 (t= 12,7- р<0,0001). Масса тела также увеличилась с 23,3±7,69 до 24,2±8,71 кг (t=3,4- р=0,003) . Между тем это изменение массы тела сопровождалось снижением весо-ростового индекса с 1б,7±1,73 до 16,2±2,26 (t=2,9- р=0,008) и уменьшением толщины кожной складки с 0,93±0,51 до 0,81 ±0,50 см (t=2,8- р=0,012) , что свидетельствует об . уменьшении жировой массы тела.

Антропометрические показатели к окончанию в -месяцев лечения представлены в табл. 3. В течение второго триместра лечения сохранялся выраженный ростовой эффект НОРДИТРОПИНА. Абсолютная "прибавка в росте составила в среднем 3,2±_0,7 см (от 2,0 до 5,0 см). Минимальная скорость роста за этот период составила 7,0 см/год, максимальная- 22,5 см/год. Таким образом, средняя скорость роста в течении второго триместра -лечения была также значительно выше, чем до начала лечения (t= 10,2- р< 0,0001), но несколько ниже, чем в первом триместре, однако различия оказались недостоверными (р> 0,05). Отмечалось дальнейшее уменьшение отставания в росте по сравнению со средними возрастными нормативами, что выражалось изменением SDS роста по отношению к хронологическому возрасту в среднем до - 3,4 ±+ 0,93 (t= 7,9- р< 0,0001).

За 6 мес. лечения костный возраст изменился в среднем с 5,8+2,2 до 6,8±2,1 лет (Z=2,8, р=0,005) . Между тем, несмотря на ускорение костного возраста, была отмечена положительная динамика при сопоставлении SDS роста к костному возрасту до начала терапии и по окончании 6 мес. лечения (1,1 ±2,87 против 1,7±2,0- Z=2,1, р=0,04), что свидетельствует об улучшении ростового прогноза . Тем не менее, у некоторых больных отмечалось выраженное прогрессирование костного возраста за 6 месяцев лечения ( на 2 -3 года) . Однако, обращает на себя внимание, что дефицит гормона роста у этих больных сочетался со вторичным гипотиреозом, и эти больные имели наиболее резко выраженное отставание костного возраста от паспортного до начала лечения. В этих случаях динамика костного возраста, вероятно, явилась результатом сочетанного влияния терапии НОРДИТРОПИНОМ и L- тироксином и не должна расцениваться, как нежелательный эффект НОРДИТРОПИНА.

Отмечалось также дальнейшее возрастание массы тела с 24,2±8,71 до 26,1 ±9,22 кг (t=4,7, р<0,0001) . Прибавка массы за время второго триместра лечения сопровождалась лишь незначительным снижением весо-ростового
индекса (с 16,21±2,26 до 16,19±2,39- t=l,4. р=0.18) и толщины кожной складки (с
81.±0,50 до 0,75±0,38 см- t= 1,6, р=0,13).

Для оценки факторов, влияющих на эффективность терапии гормоном роста, был проведенен корреляционный анализ между ASDS роста к хронологическому возрасту за указанные 2 периода и некоторыми исходными параметрами (возраст, SDS роста к хронологическому и костному возрасту, скорость роста, костный возраст, весо-ростовой индекс, толщина кожной складки). Не было выявлено достоверной корреляции ни с одним из указанных параметров.

Таким образом, представленные результаты применения НОРДИТРОПИНА показали высокую эффективность препарата для лечения задержки роста у детей с соматотропной недостаточностью ( рис.1 ). Эффективность терапии не зависит от исходных физикальных параметров.

За весь период лечения НОРДИТРОПИНОМ каких- либо аллергических реакций, а также других нежелательных изменений состояния больных не отмечено. Показатели клинического и биохимического анализов крови оставались в пределах нормальных колебаний, хотя средний уровень сывороточной ACT к концу 6-го месяца лечения был несколько выше (43,4+23,31 против 32,4±6,41 МЕ/л- Z=2,2, р=0,03), а уровень сывороточного натрия несколько ниже (135,3±1,97 против 138,2±2,06 ммоль/л- Z=3,7, р<0,001), чем до начала терапии.

ВЫВОДЫ

Первые 6 месяцев заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста НОРДИТРОПИН в дозе 0,07-0.1 МЕ/кг/сут у нелеченных прежде детей с гипофизарным нанизмом характеризуются выраженной прибавкой в росте — в среднем на 6,8 см.

Скорость роста в первые 3 месяца лечения гормоном роста у большинства больных несколько выше, чем в течение последующих 3 месяцев.

Темпы линейного роста за первые 6 месяцев лечения у большинства больных опережают темпы ускорения костного возраста.

Терапия гормоном роста, особенно в течение первых 3 месяцев, сопровождается уменьшением жировой массы.
На фоне 6 месяцев лечения гормоном роста НОРДИТРОПИН не было отмечено серьезных побочных явлений или отрицательных сдвигов лабораторных показателей.
Рекомбиантный гормон роста НОРДИТРОПИН является эффективным и безопасным лекарственным средством и может быть рекомендован для лечения детей, страдающих недостаточностью гормона роста (гипофизарный нанизм).

ЛИТЕРАТУРА
Burns Е.С., Tanner J.M., Ргеесе М.А. Cameron N. Eur. J. Pediatr. 137: 155, 1981.

Brook C.G.D. Clin. Endocrinol". 1988- 30:197- <204.
Kaplan S.A. Clinical Pediatric Endocrinology, 1990.

Табл. I. Антропометрические данные до лечения

Табл. 2. Антропометрические данные спустя 3 месяца лечения

ASDS - изменение SDS за первый триместр лечения

Табл. 3. Антропометрические данные спустя 6 месяцев лечения

ASDS - изменение SDS в течение второго триместра лечения.

Рис. I. Динамика SDS роста к хронологическому возрасту на фоне 6 месяцев лечения гормоном роста (Р 0-3<0,0001, Р3-6<0,0001).