Гормоны передней доли гипофиза

Гормоны передней доли гипофиза действуют на другие эндокринные железы и на некоторые клетки тела, изменяя состояние практи­чески всех органов.

Передняя доля гипофи­за сама находится под контролем нейропептидов, называемых либеринами и статинами. Последние вырабатываются в нейронах гипоталамуса. Многие заболевания, относимые ранее на счет патологии гипофиза, на самом деле связаны с гипоталамическими нарушениями.

Гормоны передней доли гипофиза включают такие виды.

Гормон роста человека (соматотропин) представляет собой белок, состо­ящий из 191 аминокислотного остатка. Ген этого гормона передней доли гипофиза (GH1) — первый в кластере из пяти близко рас­положенных генов на длинном плече хромосомы 17. Нуклеотидные последовательности четырех других генов этого кластера более чем на 90% совпадают с последовательностью GH1. Они кодируют плацентарный лактоген (гены CS1 и CS2) и плацентарный гормон роста (ген GH2). В этот кластер вхо­дит и псевдоген CSP. Клетки синцитиотрофобласта вырабатывают большое количество плацентарно­го лактогена- а плацентарный гормон роста начиная с 20-й недели беременности заменяет гипофизарный гормон роста в крови женщин. При отсутствии в геноме плода CS1, CS2, GH2 и CSP не образуется ни плацентар­ный лактоген, ни плацентарный соматотропин, но рост плода и послеродовая лактация остаются нормальными.

Экспрессия гена GH1 в соматотропных клет­ках гипофиза контролируется тремя гипоталамическими гормонами. Гормон роста-рилизинг гор­мон (ГРРГ, или соматолиберин) стимулирует, а соматостатин угнетает секрецию гормона роста. Ритмическая секреция гормона роста зависит от периодичности выделения ГРРГ и соматостатина. Максимальная секреция гормона роста совпадает с пиком выделения ГРРГ и окончанием выделения соматостатина. Амплитуда пиков секре­ции гормона роста наиболее велика во время сна. Вторым сти­мулятором секреции, действующим независимо от рецепторов ГРРГ, является грелин. Он выраба­тывается в аркуатном ядре гипоталамуса, в гораздо большем количестве — в желудке. Поэтому секре­ция может зависеть от уровня грелина не только в портальной системе гипофиза, но и в общем кро­вотоке. Голод стимулирует, а прием пищи угнетает выделение грелина в общий кровоток. Внутрижелудочковое введение грелина крысам повышает их аппетит и вызывает прибавку массы тела.

ГРРГ существует в трех молекулярных формах, состоящих соответственно из 37,40 и 44 аминокис­лотных остатков. Синтетический ГРРГ, состоящий из 29 остатков, полностью сохраняет гормональ­ную активность и применяется в диагности­ческих целях, для лечения недостаточности гормона роста, связанной с дефицитом эндогенного ГРРГ. Со­матостатин имеет две молекулярные формы — со­матостатин-14 и соматостатин-28, состоящие соот­ветственно из 14 и 28 аминокислотных остатков. Он вырабатывается не только в гипоталамусе, но и в островках поджелудочной железы и в ЖКТ, где выступает в роли ауто- или паракринного фактора. Соматостатин угнетает секрецию инсулина, глюкагона, секретина, гастрина, вазоактивного инте­стинального пептида, гормона роста и ТТГ. В островках под­желудочной железы он локализуется в 6-клетках. В зрелом возрасте могут развиваться соматостатинсекретирующие опухоли поджелудочной желе­зы (соматостатиномы). В лечении больных с ГР-секретирующими опухолями применяется длительно действующий аналог соматостатина — октреотид, который преимущественно угнетает секрецию гормона роста передней доли гипофиза. Его применяют также для лечения таких опухолей, как гастринома, инсулинома, глюкагонома, випома и карциноид. Для локализа­ции опухолей и метастазов, содержащих рецепторы соматостатина, используют 1231-октреотид. Грелин обладает уникальной структурой. Он состоит из 28 аминокислотных остатков, причем третий с К-конца остаток, серин, октаноилирован. Октаноильная группа необходима для физиологической актив­ности грелина.

Гормон роста действует, связываясь с поверхностными рецепторами клеток-мишеней. Рецептор пред­ставляет собой одноцепочечный белок из 620 аминокислотных остатков и состоит из трех до­менов — внеклеточного, одного трансмембранно­го и цитоплазматического. В крови присутствуют фрагменты внеклеточного домена (образующие­ся при его протеолизе), которые выполняют роль ГР-связывающих белков. Цитоплазматический до­мен рецептора гормона роста (как и членов семейства цитокиновых рецепторов) лишен собственной киназной активности. Связывание с гормоном приводит к димеризации рецептора и активации ассоциированной с ним киназы). Фосфорилирование киназы и других белковых субстратов запускает последо­вательность реакций, завершающихся изменением транскрипции ядерных генов.

Митогенные эффекты гормона роста опосредуются инсу­линоподобным фактором роста 1 (ИФР-1- прежнее название соматомедин С). ИФР-1 построен из одной полипептидной цепи, состоящей из 70 аминокислотных остатков, и гомологичен инсулину. Кодирующий его ген расположен на длинном плече хромосо­мы 12. В кровь ИФР-1 поступает главным образом из печени. Кроме того, он местно синтезируется в клетках мезо- и эктодермальных тканей, особен­но в ростовых зонах костей у детей, где действует пара- или аутокринно. Уровень ИФР-1 в крови плода и новорожденного не зависит от содержа­ния соматотропина, но в дальнейшем между концентрациями ИФР-1 и соматотропина прослеживается четкая зависимость. В крови ИФР-1 связывается различными белками, главным из которых является ИФР-связывающий белок-3 (150 кДа). Уровень этого белка снижен лишь при той форме низкорослости у детей, ко­торая обусловлена дефицитом соматотропина, но не другими причинами. Рекомбинантный ИФР-1 может найти применение в случаях резистентности органов-мишеней к соматотропину, например, при карликовости Ларона (связанной с мутациями гена рецептора соматотропина) или при появлении антител к экзогенному соматотропину. ИФР-2 также содержит одну цепь, состоящую из 67 ами­нокислотных остатков, кодируется геном, располо­женным на коротком плече хромосомы 11, и гомо­логичен ИФР-1. О физиологической роли ИФР-2 известно гораздо меньше, хотя он, по-видимому, служит митогеном в костных клетках.

Дефекты генов, кодирующих рецептор ГРРГ, факторы транскрипции, сам соматропин и его рецептор, а также ИФР-1, лежат в основе многих нарушений роста.

Еще один гормон передней доли гипофиза – пролактин. Молекула пролактина построена из 199 амино­кислотных остатков- его ген расположен на хромосо­ме 6. Основным эндогенным ингибитором секреции пролактина является дофамин. Вещества, блокиру­ющие дофаминергические нейроны гипоталамуса, приводят к повышению активности пролактина в сыворотке крови. Она возрастает также после вве­дения тиролиберина, при первичном гипотиреозе и после разрушения ножки гипофиза, что бывает при краниофарингиомах у детей. Повреждения са­мого гипофиза, равно как и мутации генов, препятствующие развитию лактотропных клеток в эмбриональном периоде, напротив, приводят к снижению активности пролактина.

Наиболее известна роль пролактина в качестве фактора, инициирующего и поддерживающего лак­тацию. Его концентрация в амниотической жид­кости в 10-100 выше, чем в сыворотке крови ма­тери или плода. Главным источником пролактина в амниотической жидкости служит, по-видимому, децидуальная оболочка матки. Средний уровень этого гормона передней доли гипофиза в сыворотке крови детей, а также у взрослых обоего пола натощак колеблется в преде­лах 5-20 мкг/л, но у плодов и новорожденных в те­чение первой недели жизни он обычно превышает 200 мкг/л.

Тиреотропный гормон (ТТГ) – это гормон передней доли гипофиза, состоящий из двух гликопротеидовых цепей (субъединиц), объединенных водородными свя­зями. а-субъединица идентична в ФСГ, ЛГ, ХГ, тогда как Р-субъединица уникальна для каждого из этих гормонов, и именно она определяет их спе­цифичность. ТТГ стимулирует по­глощение йода щитовидной железой, ускоряя его выведение из плазмы, а также образование йодтирозинов и йодтиронинов, протеолиз тиреоглобулина и секрецию тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) этой железой. Большинство эффектов ТТГ опосредуются цАМФ. Дефицит ТТГ сопровож­дается потерей функции и атрофией щитовидной железы, а избыток ТТГ приводит к ее гипертрофии и гиперплазии.

Видео: ГОРМОН РОСТА - Гипертрофия! Гиперплазия! Сжигание жира!

Т4 и Т3 тормозят секрецию ТТГ, блокируя действие тиролиберина на клетки гипофиза. Тиролиберин стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Синтетический тиролиберин применяют для оценки гипофизарных резервов ТТГ и пролактина у лиц обоего пола.

АКТГ (адренокортикотропный гормон) – гормон передней доли гипофиза, образующийся при протеолитическом рас­щеплении крупного гликопротеидового предше­ственника — ПОМК. Помимо АКТГ, при расщеплении ПОМК образуются также Р-липотропин — гликопротеид, состоящий из 91 остатка. При дальнейшем расще­плении АКТГ и Р-липотропина образуются другие гормоны. Так, а-меланоцитстимулирующий гор­мон (а-МСГ) представляет собой последователь­ность первых 13 аминокислотных остатков АКТГ, но не обладает активностью по­следнего. При расщеплении Р-липотропина обра­зуются нейротропные пептиды с морфиноподоб­ной активностью — Р-эндорфин и Р-МСГ.

Видео: How to increase the production of growth hormone (HGH) Part 1

АКТГ действует в основном на кору надпочеч­ников, изменяя ее строение, химический состав, ферментативную активность и секрецию корти­костероидов. Секреция АКТГ подчиняется суточ­ному ритму: наименьший его уровень в сыворотке крови регистрируется между 10 часами вечера и 2 часами ночи, а наибольший — около 8 часов утра. У больных с повышенной активностью АКТГ уве­личено содержание Р-липотропина и Р-эндорфина. У человека, по-видимому, именно АКТГ, а не МСГ играет основную роль в усилении пигментации.

Пептиды, производные ПОМК, образуются и вне передней доли гипофиза. В яичках, например, одни из этих пептидов действуют как аутокринные регуляторы андрогенсекретирующих клеток Лейдига, тогда как другие потенцируют действие ФСГ на клетки Сертоли или противодействуют эффектам этого гормона.

Секреция АКТГ, Р-эндорфина и других произ­водных ПОМК регулируется кортиколиберином (кортикотропин-рилизинг гормон — КРГ), кото­рый состоит из 41 аминокислотного остатка. Наи­большее количество КРГ обнаруживается в средин­ном возвышении, но он присутствует и в других от­делах мозга, также вне мозга, особенно в плаценте. Концентрация КРГ во время беремен­ности возрастает в несколько сотен раз, продолжает расти при родах, но затем в течение 24 ч падает до уровня, характерного для небеременных женщин. Его источником, по всей вероятности, служит пла­цента, в которой присутствует как сам этот пептид, так и его мРНК. Синтетический КРГ применяется в диагностических целях, особенно для разграниче­ния различных форм синдрома Кушинга.

К гонадотропным гормонам передней доли гипофиза относятся два гликопротеида — ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Они содержат ту же а-субъединицу, что и ТТГ, и разные Р-субъединицы. ФСГ стимулирует развитие фолликулов и гаметогенез, взаимодействуя с рецепторами со­ответственно на гранулезных клетках в яичниках и клетках Сертоли в яичках. ЛГ, связываясь со сво­ими специфическими рецепторами на тека-клетках и клетках Лейдига, способствует лютеинизации яичников и стимулирует клетки Лейдига в яичках. Рецепторы ЛГ и ФСГ принадлежат к семейству рецепторных белков с семью трансмембранными доменами. Связывание ими гормонов активирует аденилатциклазу опосредованно через в-белки.

Видео: Архив Анонс о анаболических стероидах и гормонах

Гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг гор­мон — ГнРГ), гормон передней доли гипофиза, представляющий собой декапептид, выделен, синтезирован и широко используется в клинических исследованиях. Он стимулирует выработку и ЛГ, и ФСГ одними и теми же гонадо­тропными клетками и является, по-видимому, об­щим регулятором секреции обоих гонадотропных гормонов.

Секреция ЛГ тормозится андрогенами и эстро­генами, а секреция ФСГ — ингибином, который вырабатывается в клетках Сертоли яичек и пред­ставляет собой гликопротеид с молекулярной мас­сой 31 кДа. Он состоит из а- и р-субъединиц, со­единенных дисульфидными мостиками. Существу­ет и димер из двух р-субъединиц, но он называется активином и, в отличие от ингибина, стимулирует секрецию ФСГ. Активин обладает и паракринным свойством, усиливая стимулирующее действие ЛГ на выработку тестостерона. Таким образом, подоб­но паракринным эффектам производных ПОМК, активин, по-видимому, опосредует прямое взаимо­действие клеток Сертоли и Лейдига.