Периодический синдром – патогенез, симптоматика, диагностика и лечение заболевания

Периодический синдром — доминантное наследственное аутовоспалительное забо­левание, вызванное мутацией ТМРЕ8Р1А, гена короткого плеча хромосомы 12, кодирующего рецептор к ФНО р55. Более полное название болезни – периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опу­холи (ПСАРФ).

При ПСАРФ воспалительные эпизоды более длительные, чем при средиземноморской лихорадке, они длятся от 1 до 4-6 недель. До обнару­жения причинных мутаций описания данного заболевания встречались под различными названиями, включая семейную ирландскую лихорадку, доброкачественную аутосомно-доминантную семейную периодическую лихорад­ку. Тот факт, что заболевание может поражать родственников различных поко­лений, позволяет считать ПСАРФ этнически нейтральным, что придает особое значение патогенезу заболевания.

Патогенез

Когда мутации были впервые описаны, механистические исследо­вания предполагали, что периодический синдром — результат нарушения элиминации мутантных рецепторов ФНО с поверхности клетки. В норме рецепторы р55 удаляются металлопротеазами с мембран лейкоцитов во время их активации, что предот­вращает повторную передачу сигналов через ФНО и создает пул растворимых рецепторов, конкурирующих за лиганд с рецепторами, связанными с мембраной. У больных с ПСАРФ более низкое содержание в сыворотке крови растворимого р55. В период подтверждения нару­шения элиминации мутантных рецепторов у больных был открыт ряд функциональных изменений ПСАРФ-мутантных рецепторов. К таким нарушениям относятся уменьшение связывания с ФНО, передачи сигналов для апоптоза и дефект процессинга внутри клетки. Последний дефект может приводить к лиганд-независимой активации клетки через множе­ство сигнальных путей и является причиной доминантного наследования феноти­па этой болезни.

Симптомы периодического синдрома

Как и другие наследственные синдромы рецидивирующей лихорадки, периодический синдром характеризуется приступами лихорадки и локализованного воспаления. Длительность атак может существенно варьировать, причем иногда лихорадка сохраняется дольше месяца. Кожные проявления также могут быть различными, однако наиболее характерным симптомом бывает мигрирующая пятнистая эрите­ма на теле или конечностях, спускающаяся в дистальном направлении, сочетающаяся с миалгией нижележащих групп мышц. При магнитно-резонансной томографии выявляют воспалительные изменения, распространяющиеся на мышечные компартменты. При ПСАРФ достаточно часто страдают глаза: развивается периорбитальный отек или конъюнктивит (иногда увеит). ПСАРФ предполагают при сочетании длительных приступов, характерной сыпи, пораже­ния глаз и более выраженного ответа на глюкокортикоиды, чем на колхицин.

Атаки периодического синдрома сопровождаются значительным острофазовым ответом. Приблизительно в 15% случаев развивается системный амилоидоз, способный стать причиной почечной недостаточности. Риск амилоидоза выше среди больных с амилоидозом в семейном анамнезе, а также среди пациентов с мутациями, вызывающими замену в цистеиновых остатках.

Диагностика

Диагноз следует подозревать у всех больных с воспалительными эпизодами неясной этио­логии даже при нормальном семейном анамнезе. Для постановки диагноза периодического синдрома необ­ходимо подтверждение мутации и наличие анамнеза, предполагающего заболевание. Описаны также и пациенты с ПСАРФ-подобными заболеваниями, не имеющие мутаций, однако молекулярная основа их заболеваний (заболевания) остается неизвестной. Хотя приступы периодического синдрома истощают больного, они разрешаются самопроизвольно. Прогноз при периодическом синдроме во многом зависит от развития амилоидоза.

Лечение периодического синдрома

Ежедневный прием колхицина при периодическом синдроме не предупреждает ни новых приступов, ни развития амилоидоза. При легких приступах назначают НПВП, при тяжелых — глюкокортикоиды. Больным, принимающим глюкокортикоиды, часто с течением времени требуется увеличение дозы, что сопровождается увеличением количества побочных эффектов. Исследования по назначению этанерцепта [внеклеточный домен рецептора (белок р75) к ФНОа] показали улучшение клинических симптомов и лабораторных параметров. Было сделано предположение, что коррекция дозы этанерцепта в соответствии с нормализацией содержания САА предупре­ждает развитие или прогрессирование амилоидоза у больных с высоким риском. Согласно последним данным о лиганд-независимой патофизиологии этой болезни, больным, не переносящим этанерцепт, показано назначение антагониста рецеп­торов к ИЛ-1? анакинры.