Изменения вилочковой железы при лейкозах - гистопатология вилочковой железы

Глава VII
Изменения вилочковой железы при лейкозах, лимфогранулематозе и других системных заболеваниях кроветворных органов
Лейкозы
После того как McEndy, Boon и Furth в 1944 г. показали, что тимэктомия, произведенная в раннем взрослом возрасте у мышей высоколейкозной линии AKR, приводит к резкому сокращению частоты их заболеваемости лимфолейкозом, было проведено большое количество различных экспериментальных исследований, установивших исключительное значение вилочковой железы в возникновении лимфолейкоза у мышей. Не останавливаясь более подробно на всех этих исследованиях, детальный разбор которых приводит к своей монографии Metcalf (1966), следует только отметить, что вилочковая железа у большинства линий мышей является органом, в котором появляются первые изменения при лимфолейкозе и который оказывается у них наиболее часто поражаемым органом. В ходе этих исследований было также показано, что тимэктомия предотвращает у мышей развитие не только спонтанных лимфолейкозов (Law, Miller, 1950), но и лейкозов, индуцированных химическими канцерогенами, действием проникающей радиации, а также введением вирусов (Gross, 1959- Levintal, Buffet, Furth, 1959) и лейкемических экстрактов (Miller, 1959). Наконец, было отмечено, что трансплантация вилочковой железы ранее тимэктомированным мышам восстанавливает их склонность заболевать лимфолейкозом (Law, 1952- Law, Miller, 1950a, 6- Miller, 1959, 1960) и что трансплантация вилочковой железы от мышей высоколейкозных линий тимэктомированным мышам низколейкозных линий приводит к частому развитию лейкозов у последних (Law, 1952-Miller, 1960).
Механизм влияния вилочковой железы на развитие лимфолейкоза у мышей пока остается неясным. Высказывается предположение о том, что она может служить местом размножения лейкемогенного вируса или являться источником образования лейкемических клеток (Миллер и Дукор, 1967). Metcalf (1966) рассматривает развитие лимфолейкоза у мышей как результат местного нарушения в тимусе толерантности к вирусу и указывает на то, что возникновение лейкоза при этом связано не с прямым действием вируса на лимфоциты, а является следствием вторичного иммунного повреждения клеток, зараженных вирусом.
Несмотря на существенные различия течения лимфолейкоза у мышей и лейкозов у человека, включая хронический лимфолейкоз, приведенные выше данные заставляют обратить внимание на изучение вилочко-вой железы при лейкозах у людей. Хотя еще в 1917г. Ceelen и Rabinowitsch, на основании отдельных наблюдений развития лейкозов у больных с &ldquo-опухолями&rdquo- средостения, предложили выделять отдельно тимическую форму лейкозов, подобно тому как Вир-хов различал селезеночную и лимфатическую их формы, до недавнего времени сведения об изменениях вилочковой железы при лейкозах у людей носили отрывочный характер (Lochte, 1899- Pierret, Christiens, Popoff, 1939- Miller, 1954- Tesseraux, 1956- Cehme, Janssen, Hagitte, 1958- Webster, 1961, и др.). При этом основное внимание обращалось главным образом на случаи развития лейкозов, сопровождавшиеся опухолевидными изменениями вилочковой железы, и только Т. Е. Ивановская, отметившая нередкое вовлечение в патологический процесс вилочковой железы при лейкозах у детей (1961), занялась систематическим изучением развивающихся в ней при этом изменений. Опубликованные ею данные (1964, 1967), касающиеся изменений вилочковой железы при лейкозах детского возраста, основанные на результатах обследования 45 умерших детей, вместе с результатами проведенных нами аналогичных исследований у 45 умерших от лейкозов в возрасте от 10 до 84 лет позволяют получить достаточно полное представление о характере и частоте наблюдающихся в ней изменений при различных формах лейкозов.
Основным и наиболее характерным изменением вилочковой железы при лейкозах является развитие в ней лейкемических инфильтратов. Последние, однако, наблюдаются в ней при лейкозах непостоянно, что в известной мере зависит от возраста больных и формы лейкоза. Так, из числа обследованных Т. Е. Ивановской 45 детей, умерших от лейкозов, лейкемические инфильтраты в вилочковой железе были обнаружены у 43. Они наблюдались также у обоих обследованных нами детей, погибших от лейкозов в возрасте 10 и 12 лет, В то же время из числа 43 умерших от лейкозов взрослых их удалось обнаружить только у 20. При этом интересно отметить, что у стариков они наблюдались с такой же частотой, как и у более молодых людей (табл. 3).
Таблица 3
Зависимость частоты обнаружения лейкемических инфильтратов в вилочковой железе при лейкозах от возраста умерших
(по данным Т. Е. Ивановской и результатам собственных исследований)

Степень выраженности лейкемических изменений вилочковой железы, судя по данным Т. Е. Ивановской (1964) и результатам собственных исследований, большей частью оказывается умеренной и значительно уступает степени выраженности лейкемических изменений в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге этих умерших. Однако в некоторых случаях в вилочковой железе при лейкозах обнаруживаются опухолевидные лейкемические разрастания. Последние чаще наблюдаются в детском возрасте (Л. А. Дедикова и Ю. Г. Юдин, 1961- Т. Е. Ивановская, 1964, 1967- Р. П. Пьянов, 1968- Pierret,1939). Подобные опухолевидные лейкемические разрастания в вилочковой железе наблюдались нами у мальчика 12 лет, погибшего от острого миелолейкоза, а также у мужчины 24 лет с острыммиелолейкозом и двух больных в возрасте 47 и 84 лет с хроническим лимфолейкозом.
Частота развития и степень выраженности лейкемических инфильтратов в вилочковой железе зависят также от формы лейкоза. При хроническом лимфолейкозе и остром ретикулезе они наблюдаются чаще и достигают большей степени, нередко образуя опухолевидные разрастания. Напротив, при хроническом миелолейкозе они большей частью отсутствуют или выражены в весьма слабой степени. Это, конечно, не означает. Что при хроническом миелолейкозе в вилочковой железе не может быть опухолевидных лейкемических разрастаний или -что при хроническом лимфолейкозе в ней обязательно должна наблюдаться лейкемическая инфильтрация. Отдельные случаи отсутствия лейкемических инфильтратов в вилочковой железе при хроническом лимфолейкозе описаны в литературе. Однако такая зависимость все же существует. И это в известной мере подтверждается результатами наших исследований (табл.4).
Таблица 4
Частота обнаружения лейкемических инфильтратов в вилочковой
железе при лейкозах

Клеточный состав лейкемических инфильтратов в вилочковой железе находится в зависимости от формы лейкоза и в общем соответствует клеточному составу костного мозга, селезенки и лимфатических узлов этих больных. Однако при остром и хроническом миелолейкозах степень созревания миелоидных клеток в вилочковой железе обычно бывает несколько ниже, чем в кроветворных органах. Особенно отчетливо это заметно, когда в один срез с вилочковой железой попадают мелкие лимфатические узлы. В вилочковой железе у обследованных нами умерших от миелолейкозов, наряду с малодифференцированными клетками, нередко обнаруживаются эозинофильные лейкоциты на разных стадиях созревания, иногда отдельные мегакариоциты, а у одного умершего отмечались большие скопления тучных клеток. Нам ни разу не пришлось наблюдать в вилочковой железе при лейкозах очагов эритропоэза. Это можно объяснить отсутствием у обследованных умерших аутоиммунных гемолитических процессов, которые, как показали наши прежние исследования (1964), являются одной из основных причин возникновения при лейкозах очагов экстрамедуллярного эритропоэза. По данным историй болезни, проба Кумбса на наличие антиэритроцитарных антител у всех них была отрицательной, что можно связать с интенсивным их лечением гормонами коры надпочечников. Вообще возникновение очагов эритропоэза в вилочковой железе, по- видимому, не является очень большой редкостью. По наблюдениям Т.Е. Ивановской с соавт.(1968), в вилочковой железе детей раннего детского возраста нередко обнаруживаются скопления эритробластов. Находящихся на различных стадиях созревания. Нам пришлось их наблюдать один раз в вилочковой железе у умершего от хронического гломерулонефрита.
При остром гемоцитобластозе, остром и хроническом ретикулезе и хроническом лимфолекозе лейкемические инфильтраты в вилочковой железе оказались мономорфными и состояли соответственно из низкодифференцированных клеток типа гемоцитобластов-миелобластов, ретикулярных клеток или лимфоцитов
При слабо выраженной лейкемической инфильтрации вилочковой железы отчетливо видно, что лейкемические инфильтраты локализуются по периферии ее долек. При более выраженной - они обнаруживаются также в центральных частях долек, и, наконец, при еще большей выраженности лейкемическая инфильтрация становится диффузной, и на этом фоне границы отдельных долек постепенно теряются и затем полностью исчезают.
Следует подчеркнуть, что при диффузной лейкемической инфильтрации вилочковой железы дифференциальная диагностика между ее лейкемическим поражением и опухолью на основании одного только гистологического исследования может становиться весьма трудной, а подчас и просто невозможной. Рекомендуют в подобных случаях проводить одновременно исследование костного мозга. Можно думать, что в опубликованных случаях развития острого лейкоза у детей с лимфосаркомой средостения лейкемические инфильтраты в вилочковой железе были ошибочно приняты за лимфосаркому и что у этих больных с самого начала было одно заболевание - лейкоз, протекавший с опухолевидным изменением вилочковой железы.
Опухолевидные лейкемические разрастания в вилочковой железе при лейкозах, особенно у детей, не представляют большой редкости. Вилочковая железа при этом может достигать значительных размеров и веса. У обследованных нами четырех умерших с подобными разрастаниями ее вес колебался от 130 до 300 г. Т.Е. Ивановская обнаружила при этом у одного из обследованных ею детей вилочковую железу весом 520 г. чаще опухолевидная лейкемическая инфильтрация вилочковой железы обнаруживается у больных с уже развернутой клинческой картиной лейкоза. Однако в некоторых случаях она может быть первым клиническим проявлением болезни. Так, например, резкое увеличение вилочковой железы, сопровождается сдавлением органов средостения, которое наблюдалось у обследованного мальчика 12 лет, явилось поводом для его госпитализации в хирургическую клинику с диагнозом опухоли средостения. При первичных исследованиях крови изменениях не отмечалось, и только во время его дальнейшего пребывания в клинике в крови появились типичные изменения, позволяющие поставить диагноз острого миелолейкоза.
Является ли поражение вилочковой железы в этом и ему подобных наблюдениях первичным? Решение этого вопроса требует большой осторожности. Т.Е. Ивановская допускает, это в отношении острых лимфоретикулезов, ссылаясь на то, что при исследованиях костного мозга у некоторых таких больных вначале изменений не отмечалось. К сожалению, в ее работе не приводятся миелограммы этих больных. Однако, учитывая что диагностика лейкозов в ранних фазах их развития на основании исследований костного мозга иногда оказывается весьма затруднительной даже у больных без опухолеподобных поражений вилочковой железы, окончательный ответ на поставленный вопрос может быть получен только после проведения дальнейших исследований.
У одного умершего от острого миелолейкоза в вилочковой железе нами обнаружена истинная опухоль, состоявшая из скоплений лимфоцитов (тимоцитов), разделенных прослойками грубоволокнистой ткани. Такое строение весьма характерно для лимфоцитарных опухолей вилочковой железы. По своему клеточному составу опухоль резко отличалась от клеточного состава близлежащих лимфатических узлов, находившихся в состоянии миелоидной метаплазии, что позволяет исключить ее лейкемическое происхождение. Каких-либо данных, указывающих на связи развития острого миелолейкоза у этого больного с обнаруженной опухолью, не имеется, и такое совпадение следует, по-видимому, рассматривать как случайное.
Наряду с явлениями лейкемической инфильтрации в вилочковой железе при лейкозах нередко обнаруживались атрофические изменения, которые по сравнению с умершими того же возраста от других заболеваний, как правило, оказывались выраженными в большей степени. При этом отмечалось не только уменьшение общего веса вилочковой железы, ни в ней, за исключением случаев резко выражено лейкемической инфильтрации, оказывались уменьшенным и относительное содержание паренхимы. У обследованных нами умерших от лейкозов, у которых лейкемические изменения вилочковой железы не обнаруживались, ее содержание, определявшееся планиметрическим методом, составляло от 0,22 до 28,3%. При этом у 14 из 21 таких умерших оно оказалось значительно меньшим, а у остальных 7 - примерно равным или несколько большим, чем у людей того же возраста, погибших от различных других неопухолевых заболеваний. На основании статистической обработки этих данных с помощью парного критерия Вилькинсона (n=21- Т= 60- р<0,05) отмеченные различия содержания паренхимы в вилочковой железе у умерших от лейкозов и других заболеваний следует признать существенными. При соответствующих расчетах оказалось, что и вес паренхимы вилочковой железы у умерших от лейкозов, за исключение случаев выраженной ее лейкемической инфильтрации, во всех возрастных группах был ниже нормального.
Микроскопически в дольках вилочковой железы у умерших от лейкозов взрослых всегда отсутствовало деление на корковый и мозговой слои. В связи с уменьшением количества лимфоцитов и спадением сети эпителиальных и ретикулярных клеток, образующей строму долек, в долькаъх нередко обнаруживались эпителиоподобные тяжи и комплексы клеток, пронизанные аргирофильными волокнами. Среди телец Гассаля, количество которых было уменьшено вплоть до полного отсутствия. Значительно преобладали дегенеративные формы, характеризующиеся гиалиновым или кистозным превращением или, реже, их обызвествелнием.
Оценивая значение атрофических изменений вилочковой железы при лейкозах, следует учесть, что в настоящее время практически все больные лейкозами подвергаются интенсивному лечению кортикостероидами. Последнее, как уже указывалось, вызывает инволютивные изменения вилочковой железы. В связи с этим атрофические изменения, наблюдающиеся в вилочковой железе при лейкозах, нужно, по-видимому, рассматривать в первую очередь как результат лечения, на что указывают также Davis и McCredie (1962).
В последнее время, основываясь на данных экспериментальных исследований, которые показали, что тимэктомия предотвращает развитие у мышей лифолейкоза, стали делать попытки лечения больных лейкозами путем хирургического удаления вилочковой железы или ее рентгеновского облучения. Судить об эффективности такого лечения пока еще рано. С.В. Скуркович и С.Я. Долецкицй (1963), сообщившие об успешном удалении вилочковой железы у мальчика 9 лет в период ремиссии острого лейкоза, отдаленных результатов операции не приводят. Andersen и Pedersen (1967) наблюдали нормализацию клеточного состава крови после удаления опухоли вилочковой железы у больного лимфолейкозом, имевшего в крови 13 000 лейкоцитов, из которых 82% составляли лимфоциты. Однако и в этом случае нельзя быть уверенным в полном излечении больного, так как срок, прошедший после операции, недостаточно велик. Из 4 детей с острыми лейкозами, которым производилось ретгеновское облучение области вилочковой железы, у трех отмечалась ремиссия, длившаяся у двух из них 2 и 3 месяца и у одного - 8 месяцев. Однако все они в конечном итоге погибли.